павший при охлаждении ,осадок, промывают этиловым спиртом и перекристапли зовывают из 100 мл этилового спирта, Получают 20г 68% светло-желтого вещества с т.пл, Эб-ЭТ-С. Найдено, %: С 74 , 3 ; Н11, 7 ; N 2 , 4, C37Hfe7N04, Вычислено,%: С 75,з; Н 11,5;N 2,4, Примечание: исходное соединение псх11учают из тетрадецилового спирта путем пёреэтерйфйкации этилового эфира ацетоуксусной кислоты (нагревание смеси при 1ЬО С с одновременной отгонкой этилового спирта) и используют фракцию с т.кип. 180-185с при остаточном давлении 1 мм рт.ст. П р и м е р 2. Синтез динатрий 2 -диметил-3,5-ди-(карбоксилатометилокс карбонил)-1,4-дигидропиридина (1), 37 г (0,1 моль)ди-(этoкcикapбoнилMeтилoвoгo) эфира 2,6-диметил-1,4 дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (см. примечание) растворяют в 300 мл горячего этилового спирта,и добавляют раствор 9 г (0,225 моль) гидроокиси натрия в 25 мл воды. Образующуюся желтую кашеобразную массу нагревают 15 мин на водяной бане, добавляют 100 МП воды и фильтруют горячий раствор. После охлаждения выделяют 32 г (69%) желтого кристаллического вещества с т.пл. 250°С. Перекристаллизовывают из 70%-го этилового спир т:а и сушат при комнатной температуре Найдено, %: С 33,4; Н 5,3,- N 3,0. С;(,,Н,, N02,Na,j.-6H2.0. Вычислено, %: С 33,5; Н 5,4, N 3,0 Примечание: исходный дигидропиридин получают известным методом. - П р и м е р 3. Синтез 2,6диметил-3 ,5-ди-(ментилоксикарбонил)-1,4-дигидропиридина ( 1 /. в 400 мл бензола растворяют 100 г (0,64 моль ментЬла, добавляют 1 мл триэтиламина, при кипении и перемодш вании в течение 1 ч прибавляют 55 мл (о,64 моль) дикетена и отгоняют бен.зол при пониженном давлении. Оставшееся масЛо растворяют в 400 мл эти ловаго спирта, добавляют 28 , 2мол уротропина и 5 г (0,036 моль) аммония уксусноки слого и кипятит реакционную смесь на водяной бане в , течение 30 мин. После охлаждения выпадает желтое вещество, котороеотфильтровывают и перекристаллизр ываю из этилового спирта. Получают 105 (69%) ярко-желтого вещества с т.пл. 180-182С. Найдено,%:С 73,7; Н 9,9, N 2,8, N04Вычислено, %: С 73,6 i Н 10,0, N 3,0. Испытания антиметастатической активности соединений общей формулы Т проводили на карциносаркоме Уокера, саркоме 536 и карциноме легких Люкса. Карциносаркома Уокера и саркома 536 прививалась под кожу хвосгга беспородным крйсам, а карцинома легких Лкиса- мьшам ВДФ. Изучаемые вещества вводили внутрйбрюшинно по двум схемам: согласно / первой схеме первое введение состоялось в день трансплантации опухоли. Все исследуемые соединения вводились 10 раз по одному разу в сутки. На десятый раз введения исследуемого вещества хвост с опухолью удаляли . Согласно второй схеме - первой ёведение состоялось в день удаления первичной опухоли. Исследуемые соединения вводились в дозах от 25 до 200 мг/кг живого веса. Продолжительность опыта 3 месяца. В течение опыта всех павших животных вскрывали и определяли причину смерти, главное внимание обращали на наличие метастазов. Критерием эффективности исследованных веществ служило увеличение продолжительности жизни опытнь1Х животных по сравнению с контролем.Про- должйтельность жизни контрольных животных принималась за 100%. Полученные результаты (см. таблицу) показывают,: что соединения формулы 1 обладают вьчраженной антиметастатической активнос1ью, причем выявляется зависимость активности от дозы соединений.. Испытанные щ епараты в среднем на 30-50% увеличивают продолжительность ясизнИ подопытных животных, причем имеется зависимость антиметастатнчёского действия от дозы препарата. Динатрий 2,6-диметил-3,5-ди-(карбоксиЛатометоксикарбонил)-1,4-дигидропиридин на карциносарко Уокера крыс при введений в дозе 50 и 100 мг/кг живого веса после удаления пёЕзвичной опухоли увеличил про.должйтельность жизни подопытных животных в 2,2 и 1,9 раза соответственно, соединения обладают низкой ток- сичностью (ЛД5-о5000 мг/кг). Влияние эфиров .кислоты на 2,б-диметил-1,4-дигидропиридин-З,5-дикарбоновой продолжительность подопытних животных
Формула изобретения Эфиры 2,6-диметил-1,4-дигидропир дин-З , 5-дикарбоновой кислоты общей формулы V N Н где R-н-тетрадецил, натрий карбокси тометил, ментиЛ, обладакхдие антиметастатической активностью. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Авторское свидетельство СССР № 365988, кл. А 23 К 1/14, 1972. 2.Авторское свидетельство СССР 546335, кл. А 23 К 1/16, 1976. 3.Авторское свидетельство СССР №582263, кл. С 08 К 5/34, 1977. 4.Авторское свидетельство СССР W 300465, кл. С 07 О 211/82, 1971. 5.R. Е. Bel lef, И. Rozencwe (g ..и Др. ICRF-159:Current Statuis and с1 Inlcal Prospects Europ. J. Caucer, id77, 13, c. 1293 (прототип).
