Способ получения производных мочевины Советский патент 1982 года по МПК C07C127/19 

Изобретение относится к усоверш ствованному способу получения прои водных мочевины общей формулы О :R i Ej-NH-lli-UC , где R - алкил , водород; Кл - метил, метоксил,- или R. и Rfl вместе образуют группу d - Б , где RA - карбалкоксиаминогруппа, или R и R(j вместе образуют группу ., где тиазольное кольцо может быть замещено атомом галогена; алкил , циклогексил, феHMji, который может быть-замещен одним или двумя атомами галогена, которые имеют важное значение в очень широких областях органической химии в качестве лекарственных средств, например производные 1-фенил-2-бутил-сульфонамидомочевины, применяемые в качестве лекарственных средств для лечения людей. Известен способ получения производных мочевин общей формулы Т путем взаимодействия карбаматов с изоцианатом в среде органического растворителя при температуре от комнатной до 100°С Ц. Недостатком известного способа является использование изоцианатов, которые получают взаимодействием первичного амина с фосгеном, после чего образовавшийся карбамоилхлорид обработкой соляной кислоты, переводят в изоцианат. Кроме того, выход целево390го продукта значительно снижен вследствие того, что промежуточный изоцианат может быть получен с выходом не более 60-70. Целью изобретения является упрощение способа. Поставленная цель постигается тем что амин общей формулу . NH где R/, и Ri имеют указанные значения и амин общей формулы Rj-NHj, III где R имеет указанные значения, подвергают взаимодейств;4ю с фосгеном при 20-110°С в среде галогенированных углеводородов в присутствии средств, связующих кислоту. Предпочтительно в качестве средст связующих кислоту, использовать карбонат щелочного металла. Участвующие в реакции компоненты т. е. два различных амина добавляют ся параллельно с фосгеном к реакцион ной смеси, содержащей растворитель. Для осуществления способа существенно, чтобы в реакционной смеси в подходящий момент добавлялось связыва ющее кислоту средство, причем оно мо жет быть добавлено с самого начала реакции или на последующей стадии. В качестве связывающего кислоту средст ва могут добавляться гидроокиси щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов или карбонаты щелочноземель ных металлов, причем их добавление к смеси осуществляется непрерывно. Добавление производится предпочтительно таким образом, что связывающее кис лоту средство образует гетерогенную фазу, осаждающуюся из органической реакционной смеси. В качестве связывающего кислоту средства пригодны та же органические основания или карбонат аммония. Связывающее кислоту средство может быть использовано в твердом виде или в виде раствора (например, водно го раствора), В качестве растворителя могут при меняться предпочтительно галогенированные углеводороды (например, дихлор этан или дихлорбензол). Для этой цели пригодны также несмешивающиеся с водой растворители (например, толуол). Пример 1. К 200 мл дихлорметана до,авляют 19,1 г 2-карбометоксиамино-бензимидазола и 10 г н-бутиламина, после чего в реакционную смесь при перемешивании при 20-22°С в течение 1,5 ч вводят фосген. Затем в течение Ц мин параллельно с введением фосгена добавляют 21 г карбоната калия. После Затухания реакции реакционную смесь перемешивают при 25-30°С в течение 3 ч, оставляют стоять в течение ночи, охлаждают, фильтруют, промывают водой и ацетоном. Получают 22,0 г 1-бутилкарбамоил-2-карбометоксиамино-бензимидазола (75,9-0), 1пд 320°С. Пример 2. В колбу, снабженную мешалкой, газовводной трубкой и капельной воронкой, загружают 30 г конц-нтрированной соляной кислоты, после чего при охлаждении и перемешивании добавляют 22 г (0,30 моль бутиламина (30 -ного). Величина рН раствора устанавливается на уровне нейтрального значения. К раствору добавляют 100 мл орто-дйхлорбензола из реакционной смеси при пониженном давлении (100-150 мм рт.ст.) отгоняют 19-20 мл воды. Остаток охлаждают до 25-30 0. В аппарат добавляют 2 г диэтиламина, и туда же в течение 2 ч при 70С подают азот, после чего реакционную смесь охлаждэют до комнатной температуры, В смесь 100 мл воды, 15 г гидроокиси натрия и 20 мл орто-дихлорбензола добавляют 2,8 г (0,2 моль) N-ацетилпара-аминобензолсульфонамида, после чего в течение 30 мин при 2530С вводят реакционную смесь. В течение 30 мин вводят 8 г фосгена, затем при 100-110 С.в течение 2 М в указанном темпе в аппарат подают фосген. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре, после чего к смеси добавляют 200 мл воды. Смесь при ЦО°С с помощью концентрированной соляной кислоты доводят до рН 8,5 и при этой температуре перемешивают 2 ч и фильтруют. Выделяют 7 г N-ацетил-пара-аминобензолсульфонамида. . Водную дихлорбензольную смесь отделяют, к водной фазе добавляют 8 г раствора гидроокиси натрия и перемешивают при 90 С в течение

1,5 ч. После охлаждения смесь с помощью разбавленной соляной кислоты доводят до рН k,5. После 3 ч перемешивания осажденный продукт Фильтруют и. промывают водой. Получают А.0,1 г N- -пара-аминобензолсульфонамидо-N - утил-мочевины (88,6), t.n. 143-1 Ч С.

Пример 3. К 150 мл хлорбензола добавляют 1,1 г 2-метокси-карбонил-амил-бензимидазол, затем 12 г циклогексиламина и карбонат аммония добавляют в реакционную массу в течение 1 ч. параллельно с подачей фосгена. Фосген вводят в систему далее в течение следующего 4aLa, и массу перемешивают 2 ч при. , и в то же время вводят в систему газообразный азот. После охлаждения фазу хлорбензола разбавляют дихлорметаном, прмывают водой, выпаривают и кристаллический осадок промывают водой и затем ацетоном.

Выход 1 циклогексилкарбамоил-2-метоксм-каобониламино-бензимидазола23,9 г (77, Ь.

Пример 4. Поступают аналогично примеру 1, однако вводят в реакцию 19,1 г 2-метоксикарбонил-амино-бензимидазола с It г п-хлорфенил-анилина в присутствии 10 г триэтиламина. При этом получают 1-п-метоксикарбамоиламино-бензимидазол с выходо 89,1.

Пример 5- Поступают аналогично примеру 1, однако вводят в реакцию 20,5 г 2-этоксикарбонил-амино-бензимидазола с 10 г анилина в присутствии 20 г карбоната кальция. При этом получают 1 фенилкарбамои.л-2- . -этоксикарбонил-амино-бензимидазол с выходом 71 ,7%.

Аналогично выше описанному получают соединения, приведенные в таблице .

п-СдНд

75,9

J5H- С-

о

CHj

OdH.3 305-3076i

n-C.H

92,6

307-3 0

I::J:::I:L:I

Продолжение таблицы

::: ::i:i::

к-с;

Н- С- 326-32889,1

1

di

-ч

ИН-Й-ОЙНз 30-331 92,1 Ь

10CHjк

d -

NH- -OdgHs 27+-27555,9

Пn-C Hg

litZ-l

12

CIJ.H5Н

di

13

СНа-СНdi

14

сн

3-СНдО

15 -СаН

К- d

128-130

н- d-odgHs 323-32if

i::i::::i::ii

16 -СдНд

17 Н

::i:::i:

Н- б-OdjHs 305-30779,1

О

d in- б-OdgHs 323-32475,6

о

18

Н С-OdgHs 326-32771,7

о

19

к-

Н- d-OdgKs 321-32381.8

20

бе.

tl

21

«.Ни

Y I и 288-29069,7

г

22

23 -СдНд

216-218 89,7

i 11 Таким образом, предлагаемый соб позволяет получить целевые дукты в одну стадию. Формула изобретения Способ получения производных чевины общей формулы I 2 в,-ян-Ь-н где R.I - алкил ,, водород; метил, метоксил,-/ / или R / и Я|ч вместе образуют гру А где Кд, - карбалкоксиаминогруппа или RH и Rfl вместе образуют гру где тиазольное кольцо может быть замещено атомом галогена; Rj- алкил C/i-C., циклогексил, фенил, который может быть замещен одним или двумя атомами галогена, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, амин общей формулы II NH - R . где R и R.(2 имеют указанные значения, и амин общей формулы III R 3 - NHr где R -имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с фосгеном при 20-1Ю С в среде галогенированных углеводородов в присутствии средств, связующих кислоту. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве средств связующих кислоту, используют карбонат щелочного металла. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Выложенная заявка ФРГМ 1956157 кл. 12 р 9, 1970 (прототип).