Способ получения производных изохинолина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Советский патент 1988 года по МПК C07D217/04 A61K31/47 A61P25/16 

см

Изобретение относится к способам получения новых производных изохино- лина, обладающих ценными фармацевтическими свойствами, и оказывают особенно ценное действие на центральную нервную систему, и могут найти применение в качестве антидепрессантов и средств лечения болезни Паркинсона. Цель изобретения - получение но- вых производных изохинолина, спектр действия которых отличается от спектра действия структурного аналога - номифензина, обладающего также анти- паркинсонным и антидепрессивным дей- ствием.

Пример 1. Получение 8-(эт- оксикарбониламино)-4-(п-хлорфенил)- 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Раствор 13,1 г (0,047 моль) 8- амино-4-(п-хлорфенил)-2-метил-1,2,3, 4-тетрагидро-изохинолина и 300 мл безводного бензола смешивают с раствором 6,8 г (0,0625 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 60 мл безводного бензола. Реакционную смес нагревают 2,5 ч до температуры кипения флегмы и отгоняют бензол. Остаток растворяют в 10 мл воды, подщелачивают добавлением 10 мл концент- рированного раствора гидроокиси алюминия при перемешивании и охлаждении и трижды экстрагируют хлороформом порциями по 100 мл. Соединенные растворы хлороформа высушивают над безводным сульфатом натрия, испаряют и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 7,3 г целевого соединения. Выход 45,6%. Белые кристаллы плавятся при 155°G.

(ММ - 344,845)

Рассчитано, %: СО 66,19; Н 6,14; N 8,12; С1 10,28.

CI,H .,

.Найдено: СО 66,79; Н 5,89; N 8,42

С1 10,56. t

Пример 2. Получение гидрохлорида 8-(этоксикарбониламино)-4- (п-хлорфенил )-2-метил-1 ,2,3-, 4-тетрагидро-изохинолина.

7,3 г (0,0212 моль) полученного по примеру 1 основания суспендируют в 50 мл этанола и добавляют 10 мл насыщенного хлористым водородом этанола при охлаждении. К реакционной смеси добавляют эфир и осаждение про дукта осуществляется полностью путем растирания о стенки колбы. Выпавший продукт отфильтровывают и промывают

Q 5

0 5 0 г

5

0

эфиром. Получают 8,1 г целевого соединения. Выход около 100%. Белый порошок плавится при 145-150 С (разл.)

(ММ 381,30)

Рассчитано, %: С 59,85; Н 5,82; N 7,35; се 18,60; СР 9,30.

C,9H,,C.jN202

Найдено, %: С 59,74; Н 6,06; N 7,17; Сг 18,54; СЕ 9,21.

Пример 3. Получение 8-(эт- оксикарбониламино)-4-фенил-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина.

К раствору 5,5 г (0,023 моль) 8- амино-4-фенил-2-метил-1,2,3,4-тетра- гидро-изохинолина и 50 мл безводного бензола добавляют раствор 3,4 г (0,031 моль) этилового эфира хлор- муравьиной кислоты и 30 мл безводного бензола. Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч до кипения и бензол отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 5 мл воды, раствор подщелачивают добавлением 30%- ного водного раствора гидроокиси натрия и трижды экстрагируют хлороформом порциями по 50 мл. Соединенные органические экстракты высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Остаток промывают холодным этанолом и перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,0 г целевого соединения . Белые кристаллы плавятся при 178°С, выход 37,5%.

(ММ 346,86).

Рассчитано, %: СО 73,84; Н 7,15; N 9,02. , С,5Н„Н,0

Найдено, 5 : СО 73,96; Н 7,51; N 8,95.

Пример 4. Получение 8-(эт- оксикарбониламино)-4-фенил-2-метш1- 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина.

2,6 г (0,01 моль) П-(2-амино-бен- зил)-1-фенил-2-метил-амино-1-этанола растворяют в 30 мл эфира. К раствору добавляют 0,79 г (0,01 моль) безводного пиридина и после этого 1,3 г (0,012 моль) этилового эфира хлор- муравьиной кислоты при энергичном перемешивании и охлаждении. Реакцию проводят при . Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и выливают в 30 мл воды со льдом. Водную фазу трижды экстрагируют эфиром порциями по 100 мл. Соединенные эфирные экстракты высушивают над безводным сульфато Натрия и испаряют при пониженном давлении. Получают 2,8 г К-(2-)-этокси- карбониламино(-бензил-)-1-фенил-2- метиламино-1-этанола. Полученное желтовато-белое масло в последующей стадии можно использовать без очистки.

2,8 г указанного маслянистого остатка растворяют в 40 мл дихлорме- тана и раствор при в течение 30 мин при охлаждении и перемешивании выливают в 15,4 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь продолжают перемешивать при этой температуре еще 20 мин и выливают в 60 г льда. Смесь подщелачивают добавлением 30%-ного водного раствора гидроокиси натрия при охлаждени и перемешивании и трижды экстрагируют хлороформом порциями по 80 мл. Соединенные органические фазы высушивают над безводным сульфатом натрия испаряют при пониженном давлении. Получают 2,3 г желтовато-белого твердого вещества. После перекристаллизации из этанола получают 2,0 г целевого соединения. Т„ 174°С. Выход 64,5%. Белые кристаллы.

И р и м е р5. Получение В-(бет- оксикарбониламино)-4-феиил-2-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

2,4 г (0,1 моль) 8-амино-4-фенил- 2-метил-1,2,3,4-тетра-гидроизолина растворяют в ГОО мл безводного бензо ла, после чего добавляют раствор 1,4 г (0,012 моль) бутилового эфира хлормуравьиной кислоты и 10 мл безводного бензола и реакционную смесь нагреваиот в течение 2 ч до температуры кипения. Смесь охлаждают, разбавляют 50 мл воды со льдом и подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси аммония до рН 9. Бензольный слой отделяют, водную фазу дважды экстрагируют бензолом порциями по 20 мл и соединенные бензольные растворы высурдавают над безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении. Оставшееся оран- жевое масло два раза перекристалли- зовывают из этанола. Получают 1,8 г целевого соединения. Т,. 106 С, Выход 52,9%. Белый порошок плавится при 106°С.

(ММ 338,454)

Рассчитано, % С 75,43; Н 6,63, N 8,37.

..,,N,0,

Найдено, %: С 75,19; Н 6,44; N 8,57.

П р и м е р 6. Получение 4-фенш1 8-(/i-xлopэтoкcи-кapбoнилaминo)-2.- метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина

3.5г (0,015 моль) 8-амино-4- фенил-2-метш1-1,2,3,4-тетрагидро- изохинолииа растворяют в 100 мл безводного бензола,после чего добавляют 1,28 г Э 0,016 моль безводного пиридина. По каплям при комнатной температуре при перемешивании и охлаждении добавляют раствор 2,14 г (0,015 моль) -хлорэткпового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционнуо смесь, перемешивают один час при комнатной температуре, выливают в 50 мл воды со льдом, органический слой отделяют и водную фазу три раза экстрагируют бензолом порциями по

30 мл. Соединенные органические экстракты высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют при пониженном давлении досуха. Получают 4,5 г желтовато-белого вещества. После двукратной перекристаллизации из этанола получают 2,7 г целевого соединения. Выход 52%. Белые кристаллы плавятся при 154°С.

(ММ 344,854).

Рассчитано, %: СО 66,18; Н 6,14; N 8,12; сг 10,28.

C.,jH,.jO,

Найдено, %: СО 66,29; Н 6,24; , N 8., 10; С 10,38.

Пример 7. Получение 8-(бен- зилоксикарбонш1амино)-4-фенил-2-ме- тил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина.

4.6г (0,02 моль) 8-амино-4-фе- нил-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина растворяют в 100 мл безводного бензола и по каплям добавляют 6,2 г 90%-ного бензилоксикарбонил- хлорида (5,2 мл, 0,03 моль) по кап- лям при . Реакционную смесь перемешивают 2ч, после чего разлагают

150 мл ледяной воды и при охлаждении льдом подщелачивают 30%-ным раствором гидроокиси натрия (10 мл). Бензольную фазу отделяют, водный слой экстрагируют 2x150 мл бензолом, раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Остаток смешивают с 150 мл эфира, охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают и промывают холодным . Желтовато-белый порошок (4,7 г Тр 142146 С) перекристаллизовывают из зта нола. Получают 3,6 г целевого соединения. Выход 40%. Белые кристаллы плавятся при ,(ММ 372,474).

Рассчитано, %: С 77,39; Н N 7,50.

Х гчНгчМгО ,, Найдено, : С 77,50; Н 6,78; N 7,70.

2,4 г (0,0064 моль) указанного основания суспендируют в 70 мп эфира, добавляют раствор 0,75 г (0,0064 моль) малеиновой кислоты и 5 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и охлаждают до ()°С. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают смесью 1:9 этанола и эфира и перекристалли- зовывают из этанола. Получают 2,4 г малеата 8-(бензилоксикарбониламино)- 4-фенил-4-метял 1,2,3,4-тетрагидро- изохинолина. Выход 79%. Велый порошок плавится при 166-167°С. (ММ 488,544).

Рассчитано, %: С 68,84; Н 5,98; N 5,73.

CieHjsN O, ,.

Найдено, %: С 68,76; Н 5,95; :N 5,82., V

Новые соединения общей формулы Г и их фармацевтически пригодные кислые аддитивные соли обладают ценными фармацевтическими свойствами и оказывают особенно ценное действие на Центральную нервную систему Указанные соединения o6pteft формулы I могут найти применение в качестве антидепрессантов и средств лечения болезни Паркинсона.

Соединения, полученные согласно . предлагаемому способу, входят в.состав фармацевтических препаратов, которые в качестве активного вещест- ва содержат одно или несколько соединений общей формулы I или фармацевтически пригодную соль и их инертные нетоксичные, твердые или жидкие фармацевтические носители.

Фармацевтические препараты могут находиться в твердой форме для орального применения, например таблетки, капсулы, драже, растворы, эмульсии, суспензии и прочие или в формах для парентерального введения, например дпя инъекций, фармацевтические препараты могут содержать обьганые инертные твердые или жидкие носители, например тальк, крахмал, стеарат магния, карбонат магния, карбонат кальция, воду, спирты, полиалкилен- гликоли и пр. Препараты могут содержать обычные фармацевтические вспомогательные вещества, например смачивающие, дезинтегрирующие средства, средства для придания вкуса и пр.

Фармакологическая активность предлагаемых соединенрш доказана следующими опытами:

1.акутная токсичность. S.c. посл 96-часовго периода наблюдения изме- ренное LD5(, значение;

2.доза S с., которая тормозит каталепсию у 50% мышей, вызванную. 13 мкмоль/кг дозой галоперидола;

3.наименьшая доза in., которая увеличивает или снижает смертность мышей;

4.доза S.C., которая у 50% мьшей тормозит каталепсию, вызванную дозой ПО мкмоль/кг тетрабеназина;

5.доза S.C., которая у 50% мышей предотвращает птоз, вызванный дозой 79 мкмоль/кг тетрабеназина.

6.наименьшая доза S.c., которая тормозит у мьцпей снижение ректально температуры, вызванной дозой

1,6 мкмоль/кг резерпина;

7.Наименьшая доза i.v для кошек которая noBbmjaeT действие допамина, действующего на кровяное давление и мигательную перепонку;

8.наименьшая доза S.c. у крыс, вызывающая стереотипность;

9.доза для крыс, вызывающая после электролитического поражения Substantia nigra характерное поведение;

10.доза, которая вызывает у крыс после четырехдневной обработки

0,073 мкмоль/кг сестрадиола овериэкто мизированных за три недели до этого сйгнификатное снижение профилактического отражения.

Применяли следующие испытуемые соединения:

Соединение А - продукт по примеру 1 и известное для сравнения соединение номифензин, - 8-амино-4-фенш1-2-ме- тил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин.

Результаты испытаний сведены в таблице.

Акутную токсичность определяли на мымах:. Опыты 2-6 также пр оводили на мьшах.

в опыте 3 были приняты следук щие обозначепия: + - повышение моторики; - - снижение моторики.

Опыты 7-10 проводили на крысах.

Испытуемые соединения 2,8,9 и 10 пригодны для оценки свойств испытуемых соединений по стимулированию допаминерга (потенциально - средство для лечения болезни Паркинсона), .Испытуемые соединения 4,5,6 и 7 показывают, в какой степени соединения тормозят действие катехоламина, т.е. потенциальное антидепрессивное дей- ствие.

В таблице в качестве вещества для сравнения приводят номифензин. Это известное лекарство обладает антипар кинсонными и антидепрессивным действи ем.

Спектр действия соединений в соот ветств.ии с предлагаемым изобретением отличается от спектра действия номи- фензина. Соединения общей формулы i не превышают спонтанную моторику мышей. Напротив, номифензин обладает увеличивающим спонтанную моторику ; действием. Отсутствие этого амфитами нарного, психомоторного стимулирующего действия с точки зрения терапии является благоприятным.

Соединение А отличается терапевтическими свойствами, обладает значи- тельно меньшей токсичностью и большей активностью, чем номифензин. Терапевтический индекс соединения А в различных опытах был в 2-6,8 раз больше, чем соответствующие значения номифензина.

При сравнении действия антигало- перидола ; типа допаминерга и действи антитетрабеназина, указывающего на . антидепрессивное действие, можно установить следующее:

Частичное значение ED столбца 2 и 4 в случае соединения А является

tOJ5

51308

наибольшим (55:13 4,2). Это указы- вает на то, что это соединение вызывает относительно более сильное антидепрессивное действие, чем анти- паркинсонное. Это значение в случае номифензина (1,6) также является большим. Формула изобретения

1. Способ получения производных изохинолина общей формулы

Y

WnCHj

HN-cm

или их фармацевтически приемлемых

аддитивных солей,

где X - водород или галоген;

R - низший алкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы II ,Х

НС-ОН N-CH

ttN-COOR

где X и R имеют указанные значения, подвергают циклизации в присутствии кислого катализатора в среде органического растворителя.

2.Способ по П.1, о тл ич аю щ и и с я тем, что в качестве кислого катализатора используют серную кислоту.

3.Способ по п.1, о т л и ч а ю - щ и и с я тем, что в качестве оргаг нического растворителя используют галогенированный углеводород.

4.Способ по п., о тличаю- щ и и с я тем, что процесс проводят при 5-6 С.

НомнфеяSHHП28 36 20 284 40 37 ЗЮ 268 28 40 1,6 1,4 23 42 28

А2176 55 40 7,9 275 13 167 1,6 136026 84 4,2 1,3 21 39 26

Изобретение касается производных изохинолина (ПХ), в частности соединений общей формулы CH-CH-CH CK-d C-CHM-CH ,-N( СН ,)-СН, где К - NH-C(0)OR; М - X - Н или галоген; R - низший алкил, или их фармацевтически приемлемых адди- тивных солей, которые оказывают вли яние как антидепрессанты на центральную нервную систему. Цель изобретения - создание новых активных веществ указанного класса с другим спектром действия. Их синтез ведут циклизацией соединения формулыГ R-O-C(O)- NH-C4H4-0-(CH ,) ,-K(GH )-СН(ОН)- (где R и X указаны выше) в ере- де органического растворителя (бензола или галогенированного углеводорода) в присутствии кислого катализатора (HCS, ) преимущественно при 5-6°С, Новые ПХ могут быть использованы для лечения болезни Пар- кинсона, но они по спектру действия отличаются от номифензина, так как не увеличивают спонтанную моторику, например у мьппей и имеют меньшую токсичность. Терапевтический индекс ПХ в 2-6,8 раз выше номифензина. 3 з.п. ф-лы, 2 табл. (У) со СП 00

Kl)i

- отяомвте эф ктюяой дозы по примеру 2 на эффективную до«у по п|жмеру 4.