I, который заключается в том, что бензойную кислоту или ее реакционноспособный эквивалент, например хлорангидрид или сложный эфир, или бензальдегид, подвергают взаимодействию с соединением формулы
4
эквивалентного соединекак дисульфид
,ш.
If
SH
jLcH-COOH CHi или эквивалентом этого соединения, например с его дисульфидным производ иым, и выделяют целевую кислоту в виде ее энантиомеров или рацемически активных соединений, или ее солей с аминами или металлами, или ее солей с минеральными или органическими кис лотами, или ее алкиловых сложных эфи ров. . Рацемические кислоты формулы Г получают путем взаимодействия ами,ноос-снHOOC-CH-iСНз с бензойной кислотой или ее производным таким, как хлористый беизоил, сложный эфир бензоила или бензойный альдегид, причем реакция с хлористым бензоилом приводит к наилучшему выходу. Во время воздействия хлорангидрида кислоты на аминотиол формулы И, которое протекает предпочтительно в присутствии неорганического или органического основания, образуются промежуточные соединения
Эти соединения формул У и У1 не очищают,ноИХ смесь циклизуют либо под действием тепла, либо под действием кислот или оснований.
Оба энантиомера кислоты формулы Г могут быть разделены при использовании соли соответствующей кислоты с хиральным амином, и в особенности каждого из двух энантиомеров 2-фенил-этиламина. Эти соли перекристаллизуют дпя разделения обоих диастереоизомеров.
Соли кислот формулы I могут быть получены воздействием стехиометрического количества выбранной кислоты или выбранного основания на кислоты формулы I, растворенные в спирте, кетоне или простом алифатическом эфире.
Сложные эфиры кислот формулы I могут быть получены воздействием cпиpiта или галоидалкана на кислоты форм,лы I или на одно из их реакционноспособных производных.
Пример 1. Получение 2-(2амино-6-бенэотиазолил)-пропионовой кислоты.
24,7 г 2-{4-аминофенил)- пропионовой кислоты растворяют в ЗОО мл уксусной кислоты, затем добавляют 22,8г тиоцианата аммония. При 15 С в этот раствор по каплям вводят 24 г брома, растворенные в 60 мл уксусной кислоты, оставляют смесь, чтобы ее температура поднялась до комнатной и продолжают перемешивание несколько часов Затем удаляют растворитель при пониженном давлении и остаточное масло суспендируют в водном кислом растворе осадок удаляют и рН водной фазы доводят до величины 4,5 добавлением раствора гидроокиси натрия. Образовавшийся осадок выделяют фильтрацией и перекристаллпзуют из метанола или 5 этанола с получением 26 г чистой 2-(2-амино-6-бензотиазолил)-пропионовой кислоты с т.пл. . Получение 2- (2-фенил-6-бенлотиаз лил)-пропионовой кислоты с использо ванием хлористого бензоила Кипятят с обратным холодильником вплоть до прекращения выделения аммиака раствор 45 г 2-(2-амино-6-бензотиазолил)-пропионовой кислоты в 200 мл 40%-ого водного раствора гидроокиси натрия, содержащего шш не содержагцего 40 г безводного суль фида натрия. В раствор вводят при мерно 50 мл воды и при 10 С медленно, интенсивно перемешивая, добавляют 70 г хлористого бензоила в виде 10%-ого раствора в не смешивающемся с водой растворителе таком, как бензол. По окончании прибавления оставляют реакционную смесь, чтобы ее температура поднялась до комнатной и продолжают перемешивание несколько часов до отделения органической фазы и подкисления водной фазы вплоть до добавлением водного концентрированного раствора соляной кислоты. .Образовавшийся осадок содерзкит бензойную кислоту, не циклизованные производные типа У и У1 и иногда даже целевой бензотиазол. Циклизация этой смеси осуществля ется, например, путем нагревания твердого смолистого вещества при 120 С в течение нескольких часов еще в кислой среде следующим образом. Твердое вещество растворяют в 1 воды, содержащей 70 мл 40%-ого водного раствора гидроокиси натрия, раствор фильтруют через растительную сажу, затем выпивают по каплям в примерно 2н водный раствор соляной кислоты, поддерживаемый примерн при 500с, появившийся осадок выделяют отфильтрованием при этой тбмпе ратуре. Затем 45 г целевой кислоты, полу ченных вышеописанным образом, перекристаллизуют из водного (2/1 )изо пропанола или из смеси бутанон-2/ циклогексан (1/2 )с получением Збг плавящегося причистого продукта, Мерно при 160 -С. В зависимости от растворителей перекристаллизации и скорости осаждения кислота имеется в различных кристаллических формах, имеющих иногда очень близкие точ- 0 ки плавления, но инфракрасные спектры которых в твердой фазе не совпадают . Циклизация также может быть осуществлена в основной среде, но тогда полученное твердое вещество, обильно промытое водой, растворяют в 350 мл 95%-ого водного раствора этанола, содержащего 25 г гидроокиси калия, затем, спустя несколько часов нагревания, подкисляют, удаляют этанол и выливают примерно в I л воды. Осадок целевой кислоты, который образуется, выделяют и перекристаллизуют, как указано ранее. Пример 2. Получение 2-(2-фенил-6-бензотиазолил)-пропионовой кислоты при использовании бензальдегида. 22 г 2-( 2-амино-6-бензотиазолил пропионовой кислоты растворяют в 100 мл концентрированного pacTSdpa гидроокиси натрия и смесь I ч кипятят с обратным холодильником (прекращение выделения аммиака. При комнатной температуре рН раствора доводят до значения 4,5 добавлением раствора соляной кислоты и появившийся осадок отфильтровывают. Такимобразом, выделяют 16 г осадка с т.пл. близкой к 154°С. Это твердое вещество и 8 г бензальдегида растворяют в 100 мп пиридина и смесь кипятят с обратным холодильником 5 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении.Осадок растворяют в too мл этанола, добавляют 200 мл хлорного железа и раствор кипятят 2 ч с обратным холо-. дильником Появивкгийся при охлаждении осадок очищают растворением в водном основном растворе перед кристаллизацией из смеси бутанона-2 с циклогексаном (1/2). Получают целевой продукт в чистом виде с выходом 40%. Пример 3. Гигроскопичную натриевую соль 2-(2-фенил-6-бензотиазолил -пропионовой кислоты получают воздействием 0,55 г гидроокиси натрия на 3,7 г кислоты, растворенной в растворенной Т.пл. . Эта 100 мл метанола, соль растворима в воде. Пример 4. Пирролидиновую соль 2-(2-фенш1-6-бензотиазолил)пропионовой кислоты получают воздей- ствием 1 г амина на 4г кислоты, растворенной в метаноле. Соль плавится : 7 при . Эта соль растворима в воде. Пример 5. Метансульфонат 2-{ 2-фенил-6-бензотиазолил)-пропион вон кислоты получают воздействием О,I моль сульфокислоты на О,1 моль кислоты, растворенной в 500 мл ацетона, Т.Ш1. 182 С. Пример 6. Хлоргидрат 2-(2фенил-6-бензотиазолил)-пропионовой кислоты получают воздействием газообразного хлористого водорода на ки лоту, растворенную в бензоле. Он пл вится при 160°С с разлож ййем. Пример 7. Получение метил24 2-фенил-6-бензотиазолил)-пропио- ната. 6 г 2-(2-фенил-6-беизотиазолил)пропионовой кислоты растворяют в 100 Mj( безводного метанола и раство кипятят с обратным холодильником 6 после добавления нескольких капель концентрированной серной кислоты. Раствор концентрируют наполовину и эфир осаждают добаплением одного объема ледяной воды. Таким образом, получают 5 г эфира, который плавится при . Пример 8. Выделение 2-х энантиомеров 2- (2-фенил-6-бензотиаз лйл)-пропионовой кислоты из )эацемической смеси. Правовращающий энантиомер ( в виде раствора в диметилформамиде). Готовят соль кислоты с левовращающим oL -фенилэтиламином в бутаноле-2. Добавлением 19 г амина, раств - ренных в 50 мл бутанона-2, к раство ру 50 г кислоты в 500 мл бутанона-2 вызывают осаждение 51 г соли. Ее пе рекристаллизуют шесть раз из минима тьного количества бутанона-2 с по лучением 10 г соли с удельной вращательной способностью в метаноле ( г/100 мл) -22,5. Кислоту выделяют добавлением соляной кислоты к водному раствору этой соли амина. Вьщеленный осадок перекристаллизуют несколько раз из смеси изопропанола с водой (2/l) с получением 35% правовращающего :энан тиомера. Т.пл. 179°С. Левовращающий энантиомер (в виде раствора в диметилформамиде). Растворители перекристаллизации хиральной соли выпаривают и кислоту слегка обогащенную левовращающим энантиомером, выделяют из ее соли. Таким образом, получают 25-г кислот 08 из которой получают 28 г соли добавлением 10,3 г правовращающего о -фенилэтиламина к кислоте, растворенной в 540 мл бутанона-2. После трех перекристаллизации из бутанона-2, -выделенная соль имеет с.ледапощую вращательную способность ) 23(с 2 г/100 мл в металоле. Кислоту затем выделяют из ее соли и перекристаллизуют несколько раз последовательно из смесей изопропанол/вода (2/) и бутанон-2/циклогексан (l/2) с получением 25% левовращающего изомера с оптической чистотой, близкой к 98%. d 81°в диметилформамиде ( , 1 г/мп) и т.пл.179°С, Соединения формулы Г и их производные являются ингибиторами биосинтеза простагландинов, и обладают анальгетическими свойствами в ингибирующих дозах. Они также обладают антиаггрегирующей тромбоцитной активностью и предохраняют против сердечно-сосудистых эффектов от шока с эндотоксином. Их токсичность незначительная ( у мыши перорально выше 1000 мг/ /кг). Эффектные дозы, измеренные в различных опытах,явно незначительные, терапевтический индекс этих соединений отличный (превосходный), что позволяет их использовать в терапии человека. Анальгетическая активность соединений формулы I подчеркивается в тесте конвульсий у мьшш при применении фенилбензбхинона. Так, кислота формулы I (рацемическая) в этом тесте обладает ЭД CQ ( 3-3 мг/кг перорально) . Эта анальгетическая активность пролонгирована во времени, причем доза 12,5 мг/кг этого соединения вызывает еще анальгезию 42%, спустя 24 ч после его введения. Кроме того, соединения формулы Г снижают тромбоцитную агрегацию, вызываемую ин витро с помощью АДФ на плазме, крысы, обогащенной тромбоцитами. Так, 2- 2-фенил-6-бензотиазоил)-пропионат натрия активен в концентрации в 10 раз более слабой, чем ацетилсалициловая кислота. Активность соединений формулы Т в отношении биосинтеза простагланди нов выражается в заш;итном эффекте против токсичности арахидоновой кисоты, предшественнице этого биосинтеза. Так, соединения формулы I, ввеенные в дозе 0., 5 мг/кг перорально, 9 вызывают уменьшение смертности мыше получивших летальную дозу арахидоно вой кислоты.. Внутривенно растворимые соли сое динений формулы I и, особенно натри евая соль,, активны в тех же дозах. Правовращающий энантиомер кислоты (пример 8} имеет активность, сравни мую с активностью рацемата (при- . мер 1), и выше активности его левовращающего гомолога. Наконец, соединения формулы 1, введенные внутривенно в дозе 1 мг/к проявляют защитный эффект в случае анестезированной собаки, против сер дечно-сосудистых эффектов от шока с эндотоксином Escherichia . Соединения формулы I могут вводиться в различных формах человеку, перорально, ректально или парентерально, Б эффективных и не токсичных дозах для лечения боли, гипертермии, дисменорей, шоковых состояний или еше заболеваний, в которых важным фактором является снижение аггрегации тромбоцитов. Разовая до .ш зависит от формы введения и выбранного соединения в качестве активного начала медикамента. Растворы для парентерального или внутривенного введения готовятся предпочтительно с водными разбавителями и действующее начало имеется в растворимой .в этой среде форме и, например, в форме соли катиона щелочного металла. Для перорального введения соединения изобретения могут вводиться в желатинозных капсулах с лекарством или смешиваться с обычными экспикиентами для приготовления пилюль, капсул или таблеток, выделяющих непосредственно активные И.Т1И растворимые в кишечнике ингредиенты. Суточная дозировка для взрослого за исключением особого случая, сос010тавляет 20 мг 1 г за один или несколько приемов. Формула изобгетения Способ получения 2-(2-фенил-6бензотиазолилр -пропионпвой кислоты формулы ноос-сн в виде ее энантиомеров или рацемически активных соединений, или ее солей с аминами или металлами, или ее солей с минеральными или органическими кислотами, или ее алкиловых сложных эфиров, отличающийс я тем, что бензойную кислоту или ее реакционноспособный эквивалент, например хлорангидрид или сложный эфир, или бензальдегид, подвергают взаимодействию с соединениемформулыНООС-СНили эквивалентом этого соединения, например с его дисульфидным производным, и вьщеляют целевую кислоту в виде ее энантиомеров или рацемически активных соединений, или ее солей с аминами или металлами, или ее солей с минеральными или органическими кислотами, или ее алкиловых сложных эфиров. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Авторское свидетельство СССР № 732259, кл. С 07 D 277/66, 1977.
