Способ получения цефалоспориновых соединений или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/57 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВЫХ СОЕДМНЕМИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

)сЮБНьМ ияг: :- :(: тког излест1г,;х ./ассс- Б первом слуипе яплЧ 1-ся еобхо;1лмостп20 проведения способ: низких т--л-пкргггурах, во втором случл сложяосгь осутлесгЕлеЛЯ способа.

С целью улрс::л;Л -;ч процесса л-5одлагает- : «во.сч гь мегоксГ7упт1у в положеннс 25

X - водород или формиллоксигруппа; R - фенил, гиенил или фурил; А - водород, карбамоилокси-, 5-(1 ;eтил-l,2,3,4-тетразолил)-тиогруппа;

М - натрий, кгший, бензгидрнл, водород, метилтиоэтил или Т1 -метоксибекзнл. осущссгы1яется взаимодействием соедилепшй формулы I 5 RCH-CONH Чг где F , X и А имеют указанные значения;М - бензгидрил, метилгиоэтил или Т1 -мегоксибензил, с могилоБым спиргом в присутствии соли трехвалентного таллия или пятивалентно гО висмута или четырехвалентного свинца. Реакцию преимущественно проводят при тем пературе окружающей среды. Продукты выделяют Б свободном виде или в виде соли. i3 прс}длагпомо.{ процессе метиловый сшцгг яачдется реагентом, вступающим в р,акн1 Ю с; соодннолием II в присутствии соли Т|юхр-а,че11гного таллия, солн пятииалеатного висмута илу соли 4етырехвалент ного . Предпочтительная соль трохва .leiiTJioiO та.члня, в KOTOfXDH катионом Я1У1Я- ется таллий, находящийся в но;1ожигелыюм трохвалсхнтном состоянии, а анионо:л может быть любой обычйо применяемый нсюрганический или ор1 анический радикал, Haii jjiMep ацетат, нитрат, трифторанетат, фтор, хлор, бром и другие. Особое предночтенж- отдает ся тринитрату таллия, который ле1-ко получается в виде трипщрата. Выр сепие сол четырехвалентного свинца оопачаот соль, в которой катионом служит атом свинца в четырехвалентном состоянии, а анионом любой обычно применяемый оргапичс склй или неорганический радикал, например диоксид, тетраацетат, тетрахлорид. Выр 1жени соль пятивалентного висмута означает со висмута, органическую или неорга)1ическую например висмутат натрия и т. д. Реакция 7-метилтиосоединения, которому отвечает формула Ц, с метиловым спи том ведется в растворителе, которым проимуществонно является избыток метилового спирта. Кроме того, к нему можно добавит выбираемый растворитель, инертный в данных реакционных условиях. В качестве такого второго растворителя может в1 1бира ь ся тетрагидрофуран, хлористый метилен, хл рофюрм. Основная задача такого растворите ля - облегчить растворение исходного реагента II в метиловом спирте, ec/ni он растворяется в нем ненолпостью. Отношение метилового спирта к растворителю равно о 20-5 до 1 (по объему). В метиловом спирте перед нач.алом реак ции также растворяется соль тал;п1Я, висму та или свн)ца. Г1{Х Длочтит( ислольоовать эквимопярное ко;шчество co;ui (эквимолярное относительно реагента II }, которое растворяется примерно в половине ма метилового спирта, используемого для растворения исходного реагента II . Однако эти соотношения не являются лимитирую щими. Обычно по отношению к исход)юму реагенту II берется примерно 1-2 экв, соли металла. Установлено, что два реагента лучше смешиваются, когда оба находятся в растворе;, при необходимости они могут быть растворены последовательно в метанольном раст ворителе. Для обпегчения реакции, однако, предпочтительнее использовать два раздельных раствора. Два метанольных раствора, содержащих соединение II и соль металла, смешивают ся при комнатной температуре или при температуре окружающей среды. Реакция протекает быстро и завершается в течение примерно 10 мин . Реакция может продолжаться примерно от 10 до 12О мин. Реакция прекращается при добавлении с; абого основания, такого как бикарбонат натрия. После завершения реакции выделяют продукт, д;ш чего используют стандартные методы. Следует отметить, что в соответствии с предложенным процессом могут быть получены аналогичные Д -2-соединения и сульфоксиды. Они являются ценными промежуточными соединениями, поскольку обладают больщей кислотной стабильностью и могут легко быть превращены в Д -З-соединоиия. Пример 1 . Бензгидриловый эфир 7- сС -метокси-7-( D -2-формилокси-2-фе- ииланетамидо)-3- 5-( 1-метил-1,2,3,4--тетразолил)-тиометил J -3-цефем-карбоновой кислоты. 1С раствору бензгидрилового эфира 7- - с -метилтис -7-( D -2-формилокси-2-фе- нилацетамидо)-3- 5-( 1-метил-1,2,3,4-тетразолил)-тиометил 3 -3-цефем-4-карбс новой кислоты (174 мг, 0,248 ммоля) в метиловом снирте (3 мл) и тетрагидрофураиа (0,5 мл) добавляют раствор тригидра- та тринитрата т.аллия (132 мг, 0,29 ммоля) в метиловом снирте (1,5 мл). Полученную смс-сь перемешивают при комна1 пой температуре в течение 10 ми}1 и обрабатьи ают бикарбонатом натрия (05 мг, 0,781 ммоля). После допол штолы1ого пе- рем(.п;;ивания в теЧС;ние 2 мин смесь фильрруют и 4|ильтрат уь-аривают досуха в вакуук о. Остаток растворяют в хлористом MI тилс-ие (10 мл), и растгюр флшьтруют. Ii.urтрат про.1ываюг 5 мл порциями воды, 5 -ного г,одио1о ;;аст И),а г,торичного кислого 4х)с4юрноки;:лого Ka;i)iH и , cyiiiai сер);с :иг:л1.М м гн;:;; -., фильтруют, иосл чего фильтрат упаривают при пониженном давлении, давая желтый масашнистый продукт (175 мг). Хроматографируя неочищенный продукт на силикагеле (1О,5 г), иопользуя в качестве растворителя для элюирования 15%-ный раствор этилового эфира уксусной кислоты в бензоле, получают бенэ гидриловый эфир 7- о1-метокси-7-( Б -2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3- ( 1-метш -1,2,3,4-тетразолил)-тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде маслянистого продукта, ИК-спектр (в CHCgj) - 5,58; 5,74 (5,81-5,86 плечо, ЯМР (СВ Се)Тб553 (с. 5,2 -СН и ОСНд),6,20 (с. 3, NCHj) 5,68 (АВ квартет, 2, .J 13 гц, С Hj, S ) 5,01 (с, 1,6-Н), 3,85 (с, 1, Ф СК), 3, 14 .(с. 1,Ф2СН): 2,48-3,02 (.-ml6, NH и АГН ) и 1,92 {с. 1, ОСНО), Пример 2 . 7- о1-Л егокси-7(В 2-формилокси-2-фенйлацетамидо) -3- (S- -(1-метил-1,2,3,4-тетразолил }-тиометил -З-цефем-4-карбоновая кислота, К холодному раствору (61 мг, 0,О89ммо ля) бензгидрилового эфира 1- oL-метокси-7-{ В -2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3- 5-(1-метил-1,2,3,4-тетразсщид)гиометил -З-цефем-4-карбоновой кяюлоть в 0,5 мл анизола добавляют 0,5 мл трифгоруксусной кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение 2 мин при О°С, после чего избыток трифторуксусной кислоты удаляют в вакууме. Остаток нагревают до комнатной температуры в вакууме, а затем в вакууме при температуре 35-40 С испаряют анизол. Остаток разделяют между водным раствором бикарбоната натрия (14,9мг в 5 мл воды и хлористым метиленом (5 мл) Водную фазу отделяют и вновь экстрагируют хлористым метиленом (5 мл). Затем вод ную фазу отделяют с помощью этилового эфира уксусной кислоты (5 мл) и подкисляют до рН 2,6 фосфатным буфером, рН кото рого равен 2. Водную фазу отделяют, дважды экстрагируют 5 мл порциями этилового эфира уксусной кислоты. Этилацетатные рас воры объединяют, сушат над сернокислым магнием, фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, в результате чего получают в виде полукристаллического вещества 7-о -метокси-7-( Б -2-формило.сс1Ь2-фенилацетамидо)-3- 5-( 1-метил-1, 2,3,4-тетразолил)-тиометил 3 -3-цефем-4- -карбоновая кислота (34 кг). ИК-спектр (в СНСе) : 5,58, 5,8з (5,74 плечо). ЯМР-спектр: (ацетон d ) т 6,53 (с. 5 OCHj и 2-CHi), 6.07 (с, 3, КСМ) 2,27 2,7S ( tn 5. АпН ), 2,07 (с. 1, N.H ), 1,78 (с. 1. ОСНО). Пример 3. Натриевая соль 7-с.-метокси-7-( .15 2-окси-2-фениладетамидо)-3- 5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил)-тио мегил :.-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Раствор 7-а1-метокси-7-О -2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3- Е 5- (1-метил-1,2,3,4-тетразолил)-тиометил -3-дефемг-4-карбоновой кислоты (34 мг, 0,065 ммоля) в водном растворе бикарбоната натрия (30 мг, 0,36 ммоля) в 4 мд воды переме- щивают при комнатной температуре ь течение 3 час. раствор разбавляют водой ( 2 мл), расслаивают этиловым эфиром уксусной кислоты (2 мл) и затем подкисляют до рН 2,6 фосфатным буфером, которь й имел рН 2, Водную фазу отделяют и экстрагируют этиладетатом (2 х 3 мл)- Этилацетатные растворы объединяют, сушат над сернокислым магнием, фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении Остаток растворяют Е ацетоне (1 мл) и добавляют водный бикарбонат натрия (4,5 мг в 3,2 мл зоды), .Алетон удаляют в вакууме, остающийся водный раствор лиофилизуют, получая натриевую соль 7-оС-метокси-7-(D-2-oKcif-2- фенилацетамидо)-3- 5-(1-метил-1,2,3,4-тетразолил)-тиометш1 J -3--дефем-4-карбоновой кислоты (25 мг) в виде белого порошка, ИК-спектр (нужол) : 5,68 (5,59 плечо), 5,95; 6,22. ЯМР: (D O/DSS ) 6,49 (с. 3, ОСНд) 6,00 (с. 3, NCHg). 5,96 (с. 2,2-СН2 ) 4,87 (с, 1-6-Н), 4,67 (с. 1. Фен) и 2,50 (с, 5, АГН). УФ (рН 7, буфер) Е % 143. Пример 4. Т -Метоксибензиловый эфир d.,6-7-o.-мe7oкcи-7-(2-гиeнилaцeтaмидo)цeфaлocпopaнoвoй кислоты. К раствору П -метоксибензилового эфира d, Ё -7-оС-метилтио-7-(2-гие1шлацетамидо)-цефалоспораноБой кислоты (352 мг, 0,63 ммоля в метиловом -иирте (8 мл) добавляют pdCTBOp тригидрага тринитрата тал- ЛИЯ (293 мг, 0,66 KfNto/iH) в Могилевом те (4 мл) Полученную смесь иеромешива- ют при комнатной ач миерату1)е в течение 10 мин. а затом обрабатывают 6uKajxio)iiiтом натрия (168 мг. 2 MMOJISI). После lit--- ремешиваник не хи.лоо 2. .us)i смесь филы- руют, а фильтрат у1 ирмьаю: ь вакууме досуха. Остаток растворяют з метилолхл 1риде (30 мл) и ф1 льгрук1г. Фильтрат а юмьшают водой, разбаги.яют ра1,;т1Юром вторичного кислого |1к 4 -1 к11С11О1 о к.члия, водой и Kaci.imoiitibift в1Л1:уи1ивак)т над сернокислым ма)1ием, фильтруют и уиирпliaior в вакууме до iiojiyHsiJiiin r.iac.iHUiiCToro продукт;. 1 Кочшш илый лродук - очищают хроматографнчоски па силикаголс- {10 г). Элюару ют 2O.i-iibiM раствором этилгдцетата в 6(;j 3UJio, получаю -мегоксибииоило- вый эфир cf, с -7-dL-мсгокси-{2-тиолил- au(TaMiUioJ-uO()ajiociiO jaHOBOft кислоты (IdO мг) в виде блодло-желтогю маслялиотого вошсстиа. ИК-сиоктр: в 2,93; 5,Ь1, 5,7S Г),Х); в,20, 0,75; 7,21; 8,50; 8, 9,20 и 9,71 - ПМР-сииктр: в 7,98 (с. 3, COOCli.j), G,85; 6,48; ( d,d 2, J 18ru |c. 5CH,(3,55 (c. 3, ОСИд), e,23 (c. 3, АгОСНз), 0.12 (с. 2, ArCH,CO), 5,25, ,95 ( d,d , - ™ ClI,|,OAc), ,97 (c. 1, 110), -1,78 (c, 2, ) и 3,2 2,5 (M. 8, AMI и NH). Пример 5. d,e -7-fi-A eTOKCH-7-(2-1-нолнлацетамидо)-цефалоспораловая кислота. К холодлой смеси Т -метоксибслзнлово го эфира, d,f -7-c(.-мoтoкcи-7-(2-тиc;лил aцeтaмидo)-цофалослоралоБОЙ кислоты (160 мг, 0,29 ммоля) и а)изола (0,75 мл добавляют охлаждошую льдом три(рторуксус лую кислоту (3,5 мл). Смесь порсмошива ЮТ до получения ОДЛОрОДЛОГО состояния, В1Л дорживают при О С в точение 5 мил и заа-е в вакуумо нри О С удаляют избыток трифто уксуслой кислоты. Остаток оставляют при комнатной температуре в вакууме, затем растворяют в анизоле (2 мл) и упаривают в вакуумо лри 35 С. Остаток растворяют в воде (20 мл), содержащей бикарбонат на рия (0,25 г), и экстрагируют хлористым метиленом (2 х 1О мл). Водную фазу подкисляют до pli 2,6 одним молем 4осфатног буфера, рН которого равен 2. и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты (20 мл). Экстракты сушат над сернокислым магнием, фильтруют и упаривают в Е акууме давая d , 2 , 7-ci. -метокси-7-(2-тиенилацв амидо)-цефалоспораноБую кислоту (125 мг) в виде несовсем белого вещества. ИК-спектр (нужол): 5.56; 5,74; 5,86; 6,11; 6,60 и 8,О7 мкм. ПМР-спектр (ацетон- d) Г ; 7,97 ( с. 3, СОСНд) 6,72; 6,32 ( в, 3 2, J 1 7 гц с. SCHj), 6,53 (с. 3, ОСНз); 6,03 (с. 2,AhCHj), 5,22, 4,90; ( d,c3 2, J 13гц СНрАс), 4,90 (с. 1, Н6), 3,2-2,6 ( лл3,AhH) и 1,66 (с. 1, NH). Пример 6 . Натриевая соль d, С -7- оС-метокси-7-(2-тиенилацетамидо)-це- фалоспораноБОЙ кислоты. 125 мг (0,29 ммопя) d, 7-с(.-мотокси-7-(2-тиенилацетамидо)-цефалоспорановой кислоты перемешивают 20 мин с 27 Ml (о,.Я ;л,м(.хчя) г)ика{)(1оиата лагрия, растворенного в 1() мл воды. Получ.-ллую смись дважды промывают этиловым эфи) уксуслой кислоты по 5 мл. Водлую фазу oi деляют и лиоф1илизуют, давая и, - 7-ci-метокси-7-( 2-тиенилацетамидо)-Ц(-фалос110ра);ат паи рия (1 ЗО мг) в виде кр.;моЕЮГО noDOuiKa. ПК-спектр (нужол): 2,7--1,0; 5,67; 5,97; 6,22; 6,56; 8,10; 9,21 и 9,78дJ . УФ спектр; в воде 236 и 262 нм. Пример 7.11 -Л1етоксибонаиловый эфир d,t -7-о(.-метокси-7-.(2-тиелилаце- тамидо)-3-кaJ)бaмoилoкcимeтJUlдoцeфaлoгиopa)loвoй кислоты. К раствору 350 мг И -метоксибензилового эфира d, -7-о(,-метилтио-7-(2-тиенилацетамидо )-3-кafx5oaмoилoкcимeти щoцефалосцораювой кислоты в 1 О мл метилового спирта добавляют раствор тригндрата тринитрата таллия (293 мг, 0,66 ммоля) в 4 мл метилового спирта. Полученную смес) перемешивают при кок1}1ат}1ОЙ IeKuii-)ратуро в течение 10 мил и aai-ONi оирабаТ1 1вают бика эбонатом латрия (175 мг). После перемешивания в течение более 5 мил смесь фильтруют и фильтрат уларивают досуха. Остаток подкисляют но лримеру 4, 13 результате чего в.1де;ыют П -меток- сибелзиловый Э(|)ир d, -7-о(,-метокси-7-( 2-тиенилацетамидо)-3-карбамоилоксиме- тилдеце()алоспорано1ЮЙ кислоты в виде криота;и1ич еского вешес тва. Пример 8. Калиевая соль d, - - 7-oL -метокси-7-( 2-тие)илацетамидо)-3- -карб амоилоксиме тилдецефалоспора новой кислоты. 25 мг П -метоксибензилового эфира d,2 -7-ме1хзкси-7-(2-тиенилацетамидо)- -3-карбамоилоксиметилдеце1|)алоспораловой кислоты растворяют в 0,4 мл aim3txna и раствор обрабатывают 2 мл трифторуксуо)ой кислоты при О С в течение 5 мин. Кислоту и анизол удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 5 мл хлоро(}юрма и обрабатывают водным раствором бика УЗоната калия. Органическую фазу отделяют и промывают водой. Водные фазы объединяют и лиофилизуют, давая калиевую соль a,f -7-о6-метокси-7-(2-тиенилацетамидо)-3-карбомоилоксиметилдецефалоспораловой кис.чоты. Пример 9 . Метилтиоэтиловый эфир d,C -7-сС-мeтoкcи-7-(2-фypилaцGтaмидo)-3-карбамоилоксиметилдецефсшоспорановой кислоты. Следуя процеду ю, описанной в приморз 7. за исключе)1ием того, что в (юакции с MI танолом и тригидратом тринитрата таллия в качество ис;ходлог-о ;к./1гента испол1 з ют

мегилгиоэтиловый эфир d, С -7- cL -метил- гио-7(2 фуридаиутамидо)-3-карбамоипоксимотилдецофалоспорановой кислоты, синтезирован метшгтиоэтиловый эфир ,t -7-о6-метокси-7-( 2-фурилацетамидо)-3-карбамои;1оксиметилдецефалоспорановой кислоты.

Пример lO.tl -Метоксибензиловый эфир 7- -метокси-7-(3-тиенил)-(2-формш1оксиацетамидо)-3- 15-(1-метил-1, 2,3,4-тетразолш1)-тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты.

130 мг П -метоксибензилового эфира 7-метклтио-7- 2-{ 3-тиенил)-2-формилоксиацетами.аоЗ -3- 5-( 1-метил-1,2,3,4-тет разолнл)-гиометш12 -З-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в 2,5 мл МеОН и 0,4 м тетрагидрофурана. Раствор обрабатывают в течение 10 мин 92 мг тринитрата ташшя в 1,2 мл МеОН. Добавляют 52 мг бикарбоната натрия, смесь перемешивают не менее 2 кош, затем фильтруют, упаривают, раст воряют в 10 мл СН.СЗ последовательно промывают водой, водным К,,НРО и рассолом, сушат над сернокислым магнием, фильруют, упаривают и подвергают препаративно хроматографии на силикагеле, элюируя 3 : 1 бензол-Е|0Ас. Г1олучают очищенный продукт - 52 кг п -метоксибензилового эфира 7(1-метокси-7- 2-(3-тиенил)-2-фор|милоксиацетамидо -3- Е5-(1-метил-1,2, 3,4-тетразолил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр (, пленка}; 3,05, 5,62; 5,79; 5,88,

ПМР-спектр (8, СБСе); 8Д7 с. СН 6,31 НН и СНОСНО 5,0i; 6-Н, 3,46 с 3, С, ОСНд (боковая цепь - dC , расщепляет ОМе), другие пики правильны.

Пример 11. 31 .-Метоксибензиловый эфир 7-с1-метокси-7-(2-{3- иенил)-, -2 оксиацетайЯидо1 -3- 1 5-{1-метил-1,2, 3s4-гетразолкл)-ткометил -З-цефем-4-карбоновой кислоть.

В примере 1О при хроматографированик неочищенного продукта часть формилоксигрупп гидролизовалась до гидроксигрупп, в результате чего получено 36 мг п -меток- сибекзилового эфира 7-с1-метокси-7 12-{3-тиенил)-2-гидроксиацетамидоЗ 3- 5-{1-метил-1,2,3,4-тетразачил)-тиометил -3-цефем-4-карбоксилат.

ИК-спектр (м. пленка): 3,0; 5,62, 5.8О, 5,9О.

ЯМР-спектр ( , CCCe ): 6,30, СНОН, 4,97 с. , 3,50 с., 3,37 с. OCHg),

другие пики правильны.

Пример 12 . Натриевая соль 7-oL-MeroKCH-7 2-(3-тиенил)-2-оксиацетамидо G 5--(1-метил-1,2,3,4-тетразо10

лил)-тиомиг-ил j-3-iu;4K M-1-кагГю:: чч;й ки. лоты.

Получаемый в примере 11 и...1Д5-кт сложный эфир (36 мг) обрабап.шаюг в те- сение 2 мин при О С 0,1 мл шшзола и 3,5 мл грифторуксусной кислоты (ТФУК), ФТУК и анизол отгон5пот при давлении О,1 горр. и температуре 30°, а затем добавляют анизол (0,5 мл) и вновь отгоняют Остаток растворяют в 1 мл воды, содержащей 7 ш КаНСОз. дважды промывают и лиофилизуют, давая 27 мг натриэвой соли 7-сС-метокси-7- 2-(3-тиенил)-2-окснацетамидо -3- 5-( 1-метил-1,2, 3,4-тетразолил)-тиометил J -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр (,,нужол): 3,0; 5,67; 5,93, 6,18.

Натриевую соль можно получить непосредственно из формилокси-сложного эфира (52 мг), обрабатывая его ТФУК-анизолом точно так же, как это описано выше. В результате получают 7-о(.-метокси-7- 2-(3-тиенил)-2-формилоксиацетамидо -3- 5-(1-метил-1,2,3,4-тeтpaзoлил)-тиoмeтил -3-цефем-4-карбоновую кислоту, от которой при 3-час обработке 48 мг ЫаНСО„ в

О

1 мл воды при 25 с отрывался формил. Смесь подкисляют фосфатным буфером, рН которого равно 2, и трижды экстрагируют 5 мл порциями этилацетата, к которому добавляют 9 мг НаНСОз в 1 мл воды, и раствор лиофнлизуют. В результате получают 24 мг натриевой соли 7-сС-метокси-7- 2-(3-тиенил)-2-оксиацетамидоЗ -3- 5-( 1-метил-1,2,3,4-тетразолил)-тиометил -З-цефем-4-карбоноБОй кислоты.

ИК-спектр ( AJ. нужол): 3,1, 5,7, 5,9, 6,19.

Пример 13. П-Метоксибензиловый эфир 7-|Ь-(2-тиенилацетамидо)-7-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

F acTBop тригидрата таллия (127 мл) в метиловом спирте (1,5 мл) добавляют одной порцией к раствору 176 Vir t -меток- сибензилового эфира (2-тиeнилaцeтa- мидo)-7-мeтилтиo-3-( 1-метил-5-тетразолил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кио лоты в 3 мл метилового спирта и 0,5 тетрагид Х)фурана. Получе1и1ую смось пере мешиваюг при комнатной температуре в агмосфере азота в гечоше 10 мин. Добавляю бикарбонат натрия (74 мг). и смесь дополнительно перемешивают още 2 мин. Смесь фильтруют и фильтрпт выЕзаривают досуха. Остаток растворяют в хлористом метилене, и смесь фильтруют. Выдсло:п1ь:й твердый остаток промывают водой, ;; осфатным буфе-

ром с рН 9 BiioBb водой к рассодом суша г над сернокислым магнием йашьтруют и упаривают в вакуут е до образования масдянисхого вещества (167wa). Сырой продукт Очящают хроматографически на колонке ЕМ силикагель (12 г}, используя для элюирования 4:1 бензол-эгиловый эфир уксусной Ю1слоты. В результате получают 86 мг П -мегоксибензипового эфира 7- р-(2-тиени ацетамидо)-7 метокси-3-( l-MeTHtt-S-Tei разолил)тиометил-3-цефем-4 карбоновой кислоты в виде маслянистого продукта,

ИК-спектр в 2,94, 5,61, 5,80 и 5,90- ПМР-спектр в CDCfj, S 3,42 (с. ОСНэ 3,52 (с. СН), 3,77 (с. АЮСНа), 3,84 (с, СНз и тиенил-СН), 4,30 (АВ J 14 ГЦ, тегразолил - СН), 4,97 (c.-.H) 5,20 (с, OCH,Af) и 7,1 (м. АгН и N Н).

Пример 14. 7-р-{2 Тиенилацетамидо) - 7-ме токси-3-(1-ме ТШ1-5-те тразолил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Суспензия 86 мг Л -метоксибензилового эфира 7-р-(2-тиенилацетамидо)-7-метокси-З-(1-метил--5-тетразолил)-тиометил- -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 0,37 мл анизола охлаждают до -5 Си «Срабатывают охлажденной льдом ТФУК (1,8 мл). Полученный раствор поддерживают при 5 С в течение 7 мин и затем испаряют в вакууме при 0°С. Остаток разбавляют анизолом 1,8 мл и упаривают в вакууме-при 35 С. Затем остаток растворяют в воде 20 мл, содержащей 12О мг бикарбоната натрия, и смесь трижды экстрагируют 10 мл порпиями хлористого метилена. Водную фазу отделяют, подкисляют до рН 2,6 ТМ фосфат ным буфером, трюкды экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты (3 X 10 мл) Органические экстракты сушат над сернокислым магнием, фильтруют и упаривают в вакууме р давая (2 тиенилаце тамидо )-7-метокск-3-(1-метил-5-тетразолил)-тиометил-3 цефем-4-карбоновую кислоту {74 мг).

ПМР-спехтр (ацетон -с) 3,47 (с. ОСНз), 3,67 (м. SCH) 3,97 (с. тиенилСН). 4,00 (с. NCHg), 4,38 (м. тетразолил S-CH;), 5,О8 {с. Н6) и 6,97

(м. АрН).

Пример 15. Натриевая соль 7-р -(2-тиенилацетамидо)-7-метокси-3-( 1-метил-5-тетразолил)-тиометил-3-цефем-4-карбоксилат натрия.

Неочищенную 7 (2-тиенш1ацетамидо)-7-метокси-З-(1-метил-S-тегразолил )-тиоMeTKJb3-цефем-карбоновую кис-лоту (74мг) обрабатывают водой (12 мл), содержащей бикатгйонат натрия (13 мг). Полученную

смесь перемешивают тщательно в течение 1О мин и фильтруют, фильтрат лиофилизуют и в результате получают 45 мг 7-|i-(2-тиенилацетамидо)- 7 метокси-3-(1-метил-6-теразолил)-тиометш1-3-цефем-4-карбоксйлата натрия, представляющего собой белый порошок.

ИК-спектр: (нужол) 5,69, 5,99 и 6,22 /,

-U

УФ-спектр (рН 7, буффер): 235 (Е 226) и 271 ( 149) ш.1.

ПМР-спектр ( ), d 3,50 (с. OCH), 3,50 (АВ J 17 ГЦ, - S СПд), 3,95 (с. тиенил -СН), 4,91 (с. NCH ), 4,12 (АВ J 14 ГЦ тетразолил - , 5,08 (с. Н6) и 7,1 ( - АЖ).

Формула изобретения

1. Способ получения цефалоспориновых соединений формулы

ОСНз

RCff-CONH 1Г

if-l

еоой

где X - водород или формилоксигруппа; R - фенил, тиенил или фурил; А - водород, карбамоилокси- или 5-(1--метил 1,2,3,4-тетразолил)- -тиогруппа;

М - натрий, калий, бензгидрил, водородр метилтиоэтил или Т1 - -метоксибензил,

или их солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса сое динение формулы

SCHj

tri

CONH

/-rfv Cl

COOM

/«VbXVL«f

где R. 5 Xs A имеют указанные значения; М - бензгидрил, метилтиоэтил или t1 -метоксибензил,

подвергают взаимодействию с метиловым спиртом в присутствии соли трехвалентного таллия, или пятивалентного висмута, или четырехвалентного свинца с последующим выделением продуктов b свободном виде или в виде соли.

2. Способ по 1ь 1р отличающ и и с я тем. что, eaiK используют соль трехвалентного галлия, го анионом является ацетат, нитрат, трифторацетат, фтс)р хлор и бром.

13 ,г и:и23I j

3,Способ uo пи. 1 и 2, отличаю-хлоро4юрм, и отиошинис MonuioaoiX) cunpro щ и и с я тем, что в качестве соли испольт-к растворит -лк) равно от 2О-Г) до I (uo зуют примерно 1-2 экв. тринитрата таллия.объему).

4.Способ но п. 1. отличающий-5. Способ но и. 1, отличиюс я тем, что используют растворитель, на- sш и и с я тем. что реакцию проводят при

пример тетрагидрофуран, хлористый метилен,температуре окружающей среды.