Способ получения 7-/ @ , @ -дизамещенный ацетамидо/-3-замещенных-3-цефем-4-карбоновых кислот или их низший алканоилокси/низший/алкиловых сложных эфиров или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1983 года по МПК C07D501/06 A61K31/545 A61K31/546 C07D501/32 C07D501/36 

399 где R - водород или галоген, R - бензоил, ни.эшие алканоилы, алкоксикарбонил или тиенил-алканоил;R - низший алканоилокси или 1-метил-1Н-тетразол-5-илтио, или их низший алканоилокси-(низший)-алкиловых сложных эфиров, или их фармацевтически приемлемых солей,заключающимся в том, что -амйно-3-замещенную-3-це фем- -карбоновую кислоту общей формулы НгИ4-Г б1гВ (0) где имеет указанные значения, или ее низший-алканоилокси-(низший )-алкиловый сложный эфир, или ее соль, предпочтительно в виде силильного производного, подвергают взаимо действию с о,о дизамещенной уксусной кислотой общей формулы НО t 1 . VC)-(OOH . . (Ill) где R и R2- имеют указанные значения, предпочтительно в присутствии реагента Вильсмейера, в. среде раствори теля при охлаждении с последующим вы делением целевого продукта в виде св бодной кислоты или ее сложного эфира или соли. Галоидом может быть хлор, бром, фтор или йод. . Соответствующими солями может быт неорганическая соль, такая как соль щелочного металла, например натриевая соль или калиевай соль, соль щелочно-земельного металла, например кальциевая соль или магниевая соль, или соль органического основания,такого, как триметиламин, триэтиламин, дициклогексиламин или аргинин. То, что исход 1ые соединения (II) (III) и целевое соединение (I), его производные при карбоксигрупле или

их фармацевтически приемлемая соль являются сравнительно неустойчивыми соединениями и легко разлагаются в процессе реакции (реакцию и методику выделения продукта проводят в мягких условиях).

Антибактериальная активность ин витро определена по методу двукратного разбавления пластинки агара.

Результаты испытаний приведены в таблице. Когда полученные таким образом целевые соединения (I) являются свободными кислотами, эти соединения можно превратить в их фармацевтически приемлемые соли. Целевые соединения формулы (I) проявляют высокую антибактериальную активность и ингибируют рост целого ряда микроорганизмов, вк/йомая грам-поло жительные и грам-отрицательные бактерии. Для терапевтического назначения цефалоспориновые соединения согласно предлагаемому изобретению используются в форме-фармацевтического препарата, который содержит указанное соединение в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как органический или неорганический твердый или жидкий наполнитель, пригодный для орального, парентерального или наружного приема. Фармацевтические препараты бывают в твердой форме, такой как капсулы, таблетки, драже, мази или суппозитории, или в жидкой форме, такрй как растворы, суспензии или эмульсии. При желании в указанные препараты могут включать вспомогательные вещества, стабилизирующие агенты, смачивающие или эмульгирующие агенты, буферы и другие обычно используемые добавки. Дозировки соединений изменяются и зависят от возраста и состояния пациента. Средняя единичная доза примерно 50 мг, 100 мг, 250 мг и 500 мг соединений оказывается эффективной при лечении болезней, вызываемых при бактериальном заражении. Назна зют количества 1-1000 мг или даже выше. Испытуют следующие соединения А. 7-(2-Оксиимино-2-фенилацетамиДо)-3-(5-метил-1,3, -тиадиазол-2-ил) тиометри-З-цефем- -карбоновая кислота (син-изомер). Bi 7- 2-Бензоилоксиимино-2-(З-оксифенил)-ацетамидо -3-(1-метил-1Н-тетразол -5-ил)-тиометил-3цефем- -карбоновая кислота (син-изомер). В. 7-С2-Этоксикарбонилоксимино-2-(3-оксифенил)-ацетамидоЗ 3-(1-метил- 1Н-тетра зол-5-ил)-тиометил-3 цефем- -карбоновая кислота (син-изомер). НИИ соединения предлагаемого M3o6peтения, имеющие оксигруппу на бензольном ядре в положении 7 в молекуле, проявляют более высокую антимикробную активность против различных бо-, лезнетворных микроорганизмов по сравнению с активностью известного родственного соединения. П р и м ё р 1. Диметилформамид (Q,k г) и хлорокись фосфора (0,81 г) нагревают при в течение 1 ч. Затем охлаждают, добавляют хлористый метилен (20 мл) и отгоняют. К остатку добавляют этилацетат (10 мл) и 2-t2-(2-тиенИл)-ацетоксимино -2-{3 оксифенил)-уксусную кислоту (син-изомер) при перемешивании и охлаждении льдом и получают этилацетатный раствор. 7-Амино-З-(1-метил-1Н-тетразол-5 -ил)-тиометил-3-цефем- -карб|Оновую кислоту (1,6 г) и бис- (триметилсилил)-ацетамид ( г) растворяют в этилацетате (20 мл) и перемешивают npt , затем к этому раствору добавляют полученный раствор. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при той н(ё температуре. Туда же добавляют воду и смесь перемешивают в течение 10 мин. Этилацетатный слой отде ляют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные слои объединяют. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают. Растворитель отгоняют .Оста ток растирают со смешанным раствором ди изопропилового эфира и эфира, отфильтро вывают и промывают с получением 7 (2-тиенил)-ацетоксимино }-2-(3-йкcифeнил)-aцeтaмидo J-3- (1-метил-1Н.-карбоновой кислоты (син-изомер) (2,2 г). W -cneKTp (NujoE): 3150-3200, 1700, 1720, 1670 CM1 ЯМР-спектр (d(,-димeтилcyльфoкcид, 9: м.д. 10,12 (1Н, d, Гц); 6,87.6 (7Н, т); 5,9 (1Н, dd; ,9 Гц); 5,26 (1Н, d, Гц); Й,ЗВ (2Н, ABq, Гц); Ц,8 {2Н, S); 3,97 (ЗН, S); 3,81 (2Н, ABq, Гц). При м е р 2. 2-Пивалоилоксиимино-2-(З-оксифенил)-уксусную кислоту (син-изомер) (Ц г) и 7-аминоцефалоспорановую кислотуС,08 г) обрабатывают по методике примера 1 с получением порошкообразной 7-С2-пивалоилоксиимино-2-(3-оксифенил)-ацетамидо цефалоспорановой кислоты (синизомер) . Эту кислоту превращают в ее натриевую соль добавлением бикарбоната {атрия в воде с последующей фильтрацией. Получают порошкообразный 7-t2-пивалоилоксиимино-2-(3-оксифенил)-ацетамидо )- цефалоспоранат натрия (син-изомер) (3,8s г). Примерз. 7-(2-Бензоилоксиимино-2-) -оксифенил(-ацетамидоТ-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиoмeтил-3-цeфeм- -кapбoнoвaя .кислота (синизомер). , ИК-спектр (Nujol); 3300, 1785, 1720, 1670 см-1. ЯМР-спектр (d,-димeтилcyльфoкcид, сЛ: м.д. 10,15 (1Н, d, Гц); 8,05 (2Н, d, Гц); 7,65 С5Н, т); 6,95 (2Н, d, Гц); 6,03 (1Н, dd, 3 5,9 Гц); 5,23 (1Н, d, Гц); i,35 799 (2Н, ABq, Зв.13 Гц); 3,95 (ЗН,. S); 3,75 (2Н, АВд, Гц), П р и м ер 4. 7- 2-Бензоилоксиминот2-(3-рксифенил)-ацетамидо 3-(1-метил-1Н-тетразол-5 ил)-тиометил-3-цефем- -ка|)боновдя кислота (син-изомер). . ИК-спектр (Nujo})v3200-3 00, 1780, 1720-1760, 1б70 см-1 ЯМР-спектр {d -АИметилсульфоксид, tf): м.д. 10,12 (1Н, d,, Гц); 8,03 (2Н, d, Гц); 6,9-7,8 (6Н, т); 6,,8 (6Н, га); 6,0 (1Н, dd, 5,9 Гц); 5,22 (т, d, Гц); 4,3 2Н, A8q, Гц); 3,9 (ЗН, S); 3,71 (2Н, ABq, Гц). Прим е Р.5. 7-(2-Пивалоилоксимино-2-(3-оксифенил)-ацетамидо7-3-(1-метип-1H-тeтpaзoл-5-ил)-тиoмeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвaя кислота (синизомер).. ИК-спектр (Nujol): 3200-3300, 17601780, 1670 см-1 ЯМР-спектр (d(,-димeтилcyльфoкcид, rf): м.д. 10,0 (1Н, d, Гц); 6,97, (Н, т); 5,9 (1Н, dd, ,9 Гц); 5,18 (1Н, d, Гц); 4,3t (2Н, ABq, Гц); 3,95 (ЗН, S); 3-,75 (2Н, ABq, Гц). П р и м е р 6. 7- 2-Этоксикарбонилоксимино-2-(3-оксифенил)-ацетамидо}-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил-З-цефем-5-карбоновая кислота ,(син-изомер). ИК-спектр (Nujol): 3200-3350, 1775 1730, 1б80 см-.. где R - водород или галоген; R - бензоил, низшие алканоил. алкоксикарбонил или тиенилалканоил;R - низший алканоилокси или 1метил-1Н-тетразол-5-илтио, или их низший-алканоилокси-(низший )-алкиловых сложных эфиров или их фармацевтичес- Q ки приемлемых солей, отличающийся тем, что 7 амин6-3-замещенную-3-цефем-Ц-карбоновую кислоту общей формулы II Нг13Ч-f 55 еоон 45 18 ЯМР-спектр (de-диметилсульфоксид; : м.д. 10,16 (1Н, d, Гц); 7,307,70 (ЦН, т); 5,90 (1Н, dd, ,8 Гц); 5,21 (1Н, d, Гц); li,Qk-k,SB (kH, m); 3,92 (ЗН, S); 3,7 (2Н, ABq, 3 j Гц); 1,30 (ЗН, t, Гц), П р и м е р 7- 7 С2 Ацетоксимино-2-(3-оксифенил)-ацетамидоЗ-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил-3 цефем- -карбоновая кислота (син-изомер) ИК-спектр (Nujol): 3250-3 50, 1760-1780, 1720, 1670 см-1 ЯМР-спектр (dt-диметилсульфоксид, ., м.д. .10,0 (31Н, d, 9 Гц); 6,37,75 , т); 5,92 (1Н, dd, ,9 Гц); 5,25 (1Н, d, Гц); ,32 (2Н, ABq, ,3 Гц); 3,95 (ЗН, S); 3,79 (, ABq, 3 18 Гц); 2,25 (ЗН, S). П р и м е р 8. Пивалоилоксиметил 7-Г2-пивалоилоксимйно-2-(3-оксифенил)-ацетамидо-З-цефалосроранат (син-изомер).ИК-спектр (Nuiol): 3300, 1790, 1750, 1670 см-1 ЯМР-спектр (d -ацетон, «Г): м.д. 8,9 (1,Н, d, Гц); 6,9-7,2 (ijH, m) ; 5,7-7,2-(ЗН, m); 5,3 (1H, d, Гц); Ц,Э (2Н, ABq, Гц); 3,б9 (2Н, ABq, Ь); 2,03 (ЗН, S); 1,3 (9Н, S); 1,21 (9Н, S). Формула изобретения Способ получения 7-(.с,/-дизамещенный ацетамидо )-3-замещенных-3-цефем;- -карбоновых кислот общей формулы -T-fS T-iJ-ciHzB (ООН где R3 имеет указанные значения, или ее низший-алканоилокси-(низший)алкиловый сложный эфир или ее соль, предпочтительно в форме силильного производного, подвергают взаимодействию с с(.,о6-дизамещенной уксусной кислотой общей .формулы III 0 J J Ъ Vc-COOH N где R и R 2имеют указанные значения, предпочтительно в присутствии реагента Вильсмейёра, в среде растворителя при охлаждении с последующим выделе нием целевого продукта в форме сво9Э9382110

бодной кислоты или ее сложного эфираj Источники информации,

или соли.принятые во внимание при экспертизе

Приоритет по признакам:

О.02.75 при Я и R как указано вы- 1. Выложенная заявка ФРГ № 2223375,

ше, 1-метил-1Н-тетразол-5-илтио; 5кл. 12 р, i/OI, опублик. 1972. 07.07.75 при R и R - как указано 2. Выложенная заявка ФРГ Н22о4обО

вьяие, и низший алканоилокси.«л. 12 р., опублик. 1972.