Способ получения цефалоспоринов или их солей Советский патент 1985 года по МПК C07D501/36 A61K31/546 

1 Изобретение относится к способу получения новых цефалоспоринов или их солей, которые обладают антимикробной активностью и могут найти при менение в качестве лекарственных неществ в медицине. Известен способ получения биологически активной В-7-(У-(4-окси-6-метилникотинамидо)-сС-(п-окс ифенил) ацетамидо -3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты взаимодействием (4-окси-6-метилникотинамидо)(п-оксифенил)-ацетамидо -3-адетоксиметил(или карбамоилметил)-3 цефем-4-карбоновой кислоты с 5-меркапто-1-метилтетразолом или с его щелочной солью при комнатной температуре или при нагре вании в среде инертного растворителя 1 . Целью изобретения является получ ние новых антибиотиков цефалоспорин вого ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Цель достигается способом получе ния цефалоспоринов общей формулы CH-C0NH iNy# -CHrS-Fi где R - тетразол-5-ил, замещенный 1-положении метилом, этило 2-диметиламиноэтилом или карбоксиметилом, 1,3,4-тиа диазол-2-ил, 4Н-1,2,4-триа зол-З-ил, 2-пиридил, 2-пир дил-1-оксид, 2-пиримидинил или 5-метил-1,3,4-oкcaдиaзoл-2-илJR - атом водорода или оксигруп па К,,иР.д - атом водорода или окси- ил ацилоксигруппа или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы R;/ VcH-CONH S( Ш N- ssf CH OCOCH :х)Ст СООН 132 где К„,К и R имеют указанные значеили его соль, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы RI-S--H где R имеет указанные значения, в среде инертного растворителя при ЗО-ЭО С предпочтительно в присутствии основного или кислотного агента. Соединения общей формулы (I) проявляют высокую противомикробную активность и являются эффективными не только против грамположительных бактерий, но также и против грамотрицательнык, В частности, указанные соединения обладают эффективностью против бактерий Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Proteus morganu и т.п., которые вызывают трудно излечимые инфекции. Соединения этого изобретения проявляют низкую токсичность при испытании на токсичность. Например, величины острой токсичности LDj-Q для таких соединений, как натриевая соль 7/9- D-2-(6,7-диоксихромон-З-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо -3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты, натриевая соль (6,7-диоксихромон-З-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-Ш1)-тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты и натриевая соль (6,7-диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо -3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты. Дозировка соединения согласно изобретению при использовании его в качестве противомикробного медикамента может изменяться обьгчно от 2 до 300 мг/кг в сутки, предпочтительно от 10 до 100.мг/кг в сутки. Это лекарство может назначаться перорально в виде порошка, гранулы, таблетки, капсулы, сиропа и т.п. или парентерально в виде инъекции, суппозитория и т. п. Ц р и м е р 1. (Хромон-3-кapбoкcaмидo)-2-фeнилaцeтaм щo -3- (1 метилтетразол-5-ил)тиометил -З-цефем-4-карбоновая кислота. (Хромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо2-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

311512

N, 0- iijc- (тримет1и1силн.г1)ацетамид (7,91 мл, 52 ммоль) добавляют к переешиваемой суспензии цефалоглицина (3,2Д4 г, 8 мм(5ль) в дихлорметане (65 мл) при 0°С и смесь перемешивают 5 20 мин при 0°(;. Раствор хлорангидриа В-2-(хромон-3-карбоксамидо)-2-фенилуксусной кислоты (1,67 г, 8 ммоль) в дихлорметане (40 мл) по каплям обавляют к указанной смеси при пе- Ю емешивании при 0°С и перемешивание продолжают 30 мин при 0°С и еще дополнительно 15 мин при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в этилацетате tS (1 л). Образовавшийся раствор послеовательно промывают 0,5 н. соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, высушивают сульфатом магния и выпаривают насухо. Остаток 20 растирают в порошок с этиловым эфиг ром, получая 2,56 г (55%) целевого соединения. Температура плавления около 170-200 С (разложение). ИК-спектр (см нуджол): 1788, 25 1740, 1720, 1665, 1615.

(Хромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидоЗ -3- ( 1-метилтетразол-5-ил)тиометил -З-цефем-4-карбоновая кислота.30

Смесь 250 мг (0,433 ммоль) описанного соединения 5-меркапто-1-метилтетразола (76 мг, 0,65 ммоль), двууглекислого натрия (91 мг) и фосфатного буфера (9 мл, рН 6,4) переме-, шивают при 60-70 С 3,5 ч. Реакциоиньй раствор подкисляют 1 н. соляной кислотой и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают сульфатом магния и раствори- Q тель удаляют. Остаток растирают в порошок с этиловым эфиром, получая 81 мг порошка, который дополнительно очищают путем тонкослойной хроматографии на силикагеле (в качестве проявляю- 45 щего растворителя используется смесь бензол: диоксан5уксусная кислота 4:1:1), получая 7,6 мг целевого соединения. Температура плавления 175178°С (разложение). . 50

ИК-спектр (, нуджол):- 1780, 1660, 1620, 1610. ЯМР-спектр (S ,ацеTOH-dg): 3,71 (2Н, с), 3,95, (ЗН, с), 4,38 (2Н, с), 5,06 (1Н, д, Гц), 5,90 (1Н, ДА. Гц, 10 Гц), 6,00 55 (1Н, д, Гц), 7,12-8,26 (9Н, м), 8,46 (1Н, д. Гц), 8,92 (1Н, с), 11,38 (1Н, д. Гц).

13 -Л

Пример 2. (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидоЗ-3- С( 1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил -3-цефем-4-карбоновая кислота.

Выход 52,6Z. Температура плавлени 190-192°С (разложение).

ИК-спектр (, нуджол): 1772, 1660, 1615. ЯМР-спектр (5, DMSO-d): 3,60 (2Н, шир.), 4,22 (1Н, д, 1 12 Гц), 4,56 (1Н, д, Гц), 5,02 (1Н, д, Гц), 5,6-5,8 (2Н, м), 6,70 (2Н, д, Гц), 6,97 (1Н, с), 7,24 (2Н, д, Гц), 7,40 (1EI, с), 8,84 (1Н, с), 9,35 (1Н, д, Гц), 9,57 (1Н, с), 10,24 (1Н, д, Гц).

Пример 3. (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -3-f(1-этилтетразол-5-ил)тиометил -3-цефем-4-карбоновая кислота.

Выход 64,0%. Температура плавления 214-216 С (разложение).

ИК-спектр , нуджол): 1770, 1664, 1615.

ЯМР-спектр (S, DMCO-dfe): 1,40 (ЗН триплет, 1 7 Гц), 3,5-3,8 (2Н, м),. 4,0-4,3 (2Н, м), 5,00 (1Н, д, Гц 5,29 (2Н, квадруплет, Гц), 5,65 (1Н, с), 5,70 (1Н, м), 6,71 (2Н, д, Гц), 6,97 (1Н, с), 7,24 (2Н, д, Гц), 7,41 (1Н, с), 8,84 (1Н, с), 9,32 (1Н, с), 9,42 (1Н, с), 9,42 (1Н с), 10,08 (1Н, с), 10,25 (1Н, д, 1 8 Гц), 10,73 (1Н, с).

Пример 4. 7уЗ-Св-2-(6,7-Диоксихромон-8-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил ) ацетамидо -3- 1 - (2-диметиламиноэтил)тетразол-5-ил1-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Смесь (6,7-диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (245 мг), 5-меркапто-1-(2-диметиламиноэтил)тетразо- ла (277 мг), гидрокарбоната натрия (67 мг) и фосфатного буфера (рН 6,4, 20 мл) перемешивают 4 ч при 65°С. После этого добавляют к ней 135 мг гидрокарбоната натрия и продолжают перемешивание еще 9 ч при 65с. Реакционную смесь охлаяодают затем до О С и подкисляют 1 н. соляной кислотой. Выпадающий осадок промывают водой, затем смесью метанола и эфира и наконец эфиром. В результате получают целевой продукт (150 мг, выход

50,8%). Температура плавления 248250°С (разложение).

ИК-спектр ( , нуджол): 770, 1663, 1615. ЯМР-спектр (5, DMCO--d): 2,51 (6Н, с), 3,12 (2Н, Т, Гц), 3,5-3,7 (2Н, м), 4,1-А,3 (2Н, м), 4,53 (2Н, т, Гц), 4,97 (1Н, д, Гц), 5,6-5,8 (2Н, м), 6,71 (2Н, d, Гц), 6,97 (1Н, с), 7,23 (2«, д, 1 8 Гц), 7,40 (1Н, с), 8,83 (1Н, с), 9,34 (1Н, д, Гц), 10,24 (1Н, д, Гц).

Пример 5. Натриевая соль (6,7-диоксихромон-З-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -3- (4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-тиометил -З-цефем-4-карбоновая кислота. Вькод 51,0%. Температура плавления 230245 С (разложение).

ИК-спектр (, нуджол): 1770, 1660, 1610. ЯМР-спектр (S, DMCO-d): 3,40, (2Н, м), 4,64 (1Н, д, Гц) 4,84 (1Н, д, Гц), 4,92 (1Н, д, I 5 Гц), 5,56 (2Н, м), 6,02 (1Н, шир., с), 6,68 (2Н, д, Гц), 6,89 (1Н, с), 7,16 (2Н, д, Гц), 7,80 (1Н, с), 8,48 (1Н, с), 8,50 (1Н с), 9,32 (1Н, д, Гц), 10,84 (1Н, д, Гц).

Пример 6. (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -3- ( 1-карбоксимeтилтeтpaзoл-5-ил)тиoмeтилJ-3-цeфем-4-карбоновая кислота.

Смесь (6,7-диоксихромон-3-карбокс.амидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (245 мг), 5-меркапто-1-тетразолилуксусной кислоты (256 мг) гидрокарбоната натрия (252 мг) и фосфатного буфера (рНб,4 70 мл) перемешивают 15 ч при 60-70 С После этого реакционную смесь подкисляют 1 н. соляной кислотой, выпадающий при этом осадок отфильтровывают и последовательно водой, смесью эфира и метанола и эфиром. В результате получают целевой продукт (132 мг, выход 45,5%). Температура плавления 230-231 с (разложение).

ИК-спектр (, нуджол): 1770, 1664, 1615. ЯМР-спектр (S, DMCO-d): 3,50 (1Н, д, Гц), 3,72 (1Н, д, Гц), 4,21 (1Н, д, Гц), 4,48 (1Н, д, Гц), 5,00 (1Н, д, ,5 Гц), 5,30 (2Н, с), 5,6-5,9 (2Н м), 6,75 (2Н, д, ), 7,00 (1Н, с) 7,26 (2Н, д, Гц), 7,44 (1Н, с).

8,86 (1Н, с), 9,38 (1Н, д, Гц),

10.26(1Н, д, ,5 Гц). Пример 7. )-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифг нил)ацетамидо -3-(2-пиридилтиометил)-З-цефем-4-карбоновая кислота.

Выход 59,0%. Температура плавления 218-220°С (разложение).

ИК-спектр (см, нуджол): 1764, 1672, 1656, 1612. ЯМР-спектр (S , DMCO-d): 3,1-3,6 (2Н, м), 4,1-4,6 (2Н, м),.4,89 (1Н, д, Гц), 5,52 (1Н, дд, и 8 Гц), 5,71 (1Н, д, Гц),6,70 (2Н,д, Гц),6,87 (1Н,с),

7,0-7.2 (1Н,м),7,24 (2H,h, Гц), 7,31 (1Н, с), 7,5-7,7 (1Н, м), 7,67,9 (1Н, м), 8,3-8,5 (1Н, м), 8,75 (1Н, с), 9,28 (1Н, д, Гц), 10,38 (1Н, д, Гц).

Пример 8. (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -3- 2-(пиридил-1-оксид )тиометил1-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Выход 45,8%. Температура плавления 240-242°С (разложение).

ИК-спектр (см нуджол): 3450, 3300, 1792, 1666, 1620. ЯМР-спектр (, DMCO-d): 3,4-3,7 (2Н, м), 4,04,2 (2Н, м), 5,06 (1Н, д, Гц), 5,74 (1Н, дд, и 3 Гц), 5,69 (1Н, д, Гц), 6,71 (2Н, д, Гц), 6,98 (1Н, с), 7,1-7,5 (ЗН, м), 7,25 (2Н, д, Гц), 7,41 (1Н, с), 8,238,34 (1Н, м), 8,85 (1Н, с), 9,38 (1Н, д, Гц), 9,44 (1Н, с), 10,09 (1Н, с), 10,27 (1Н, д, Гц), 10,74 (1Н, с).

Пример 9. (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо 3-(2-пиримидинилтиометил)-З-цефем-4-карбоновая кислота.

Выход 35,3%. Температура плавления 205-207°С (разложение).

ИК-спектр (, нуджол): 1780, 1717, 1662, 1617. ЯМР-спектр (5, DMCO-dg): 3,41 (1Н, д, Гц), 3,71 (1Н, д, Гц), 3,91 (1Н, д, 1 13 Гц), 4,58 (1Н, д, Гц), 5,01 (1Н, д, Гц), 5,6-5,8 (2Н, м), 6,71 (2Н, д, Гц), 6,98 (1Н, с), 7,21 (1Н, т, Гц), 7,25 (2Н, д, Гц), 7,24 (1Н, с), 8,59 (2Н, д, Гц), 8,85 (1Н, с), 9,36 (1Н, д, Гц), 9,45 (IH, с), 10,15 (1Н,

10.27(1Н, д, Гц), 10,72 (1Н, с). Пример 10. (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-окснфенил)ацетамидо -3- (5-метил-1,3,4 -оксадиазол-2-ил)тиометил -3-цефем-4-карбоновая кислота. Выход 48,5%. Температура плавлени 227-229 С (разложение). ИК-спектр (см, нуджол): 3440, 3280, 1782, 1720, 1668, 1620, ЯМРспектр (S, DMCO-d): 2,40 (ЗН, с), 3,30-3,8 (211, м), 4,11 (1Н, д, 1 14 Гц), 4,35 (1Н, д, Гц), 5,00 (1Н, д, Гц), 5,69 (1Н, д, 1 8 Гц), 5,72 (1Н, дд, и 8 Гц), 6,72 (2Н, д, Гц), 6,99 (1Н, с), 7,24 (2Н, д, Гц), 7,41 (1Н, с), 8,84 .(IH, с), 9,36 (1Н, д, Гц), 10,25 (1Н, д, Гц). Пример 11. (6,7 диацетоксихромон-3 карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -3- (1-карбоксиметилтетразол-5-ил)тиометил -3-цефем-4-карбоновая кислота. Смесь (6,7-диацетоксихромон-3-кар6оксамидо)-2-(4-оксифенил) ацетамидо -З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (2,.08 г.), 5-меркапто-1-тетразолилуксусной кислоты (1,9 F) в ацетонитриле (400 мл) кипятят с обратным холодильником 16 ч. Реакционную смесь упаривают затем до объема примерно 5 мл и добавляют к ней 50 МП эфира. Выпадающий осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанола и хлороформа. В результате получают 1,61 г целевого продукта. ИК-спектр ( , нуджол): 17601770, 1670, 1660, 1610. ЯМР-спектр (S, DMCO-d): 2,36 (6Н, с), 3,52 (1Н д, Гц), 3,68 (1Н, д, Гц), 4,18 (1Н, д, ), 4,45 (1Н, д, Гц), 4,98 (1Н, д, Гц), 5,28 (2Н, с), 5,67-5,80 (2Н, м), 6,74 (2Н д, Гц), 7,28 (2Н, д, Гц), 7,87 (1Н, с), 8,05 (1Н, с), 9,02 (1Н с), 9,40 (1Н, д, Гц), 9,99 (1Н, Д, Гц). Полученные в этих примерах соединения испытывают в отношении их противомикробной активности вне организма следуияцим образом. Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) определяют по методу разбавления обычного агара Японского Общества Хемотерапии. Соединения растворяют в подходящих растворителях (стерилизованная вода для натриевых солей и водный ацетон в соотношении 1:1 для свободных кислот и проводят серийные двукратные разбавления. В качестве контрольного соединения выбирают натриевую соль Цефазолина. Аликвоты (по 1 мл) от каждого разбавления смешивают с 9 мл агара Mueller Hinton в чашках Петри, получая пластинки агара, содержащие соединение в закономерно разбавленной концентрации. После затвердевания агара пластинки помещают в инкубатор при 37 С на 1,5-2 ч при несколько приоткрытой крышке для того, чтобы испарился ацетон из пластинок. Испытуемые организмы выращивают 18 ч при З7с в культурном бульоне Trypticase Soy и разбавляют в солевом растворе до приблизительного содержания 10 ячеек, образующих колонии, в 1 мл. Петлю с каждой клеточной суспензией помещают на указанной пластинке агара и пластинки выдерживают в инкубаторе 18 ч при 37°С, после чего определяют величину МИК. Величины МЖ соединений примеров 1,2,4,5,6 и 8 определяют для их натриевых солей, в остальных случаях №1К определяют для свободных карбоновых кислот. Результаты показаны в таблице. Пример 12. Состав для таблеток, мг Соединение примера 3 250 Кристаллическая целлюлоза 80 Кальциевая соль карбоксиметилцеллкшозы38Стеарат кальция 2 Таблетки готовят, используя указанный состав.

Соедияениепо примерам

Способ получения цефалоспоринов общей формулы (I) или карбоксиметилом, 1,3,4-тиадиазол-2--ил, 4Н-1,2,4-триазол-3-ил, 2-11иридил, 2-пиридил-1-оксид, 2-пиримидинил или 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, атом водорода или оксигруппа, R, атом водорода или оксиили ацилоксигруппа, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) S R -/ VcH-CCINH О CH -S-RI о со :х)0 соон где RJ - тетразол-5-ил, замещенный в 1-положении метилом, этилом, 2-диметиламиноэтилом где и R имеют указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (TLI) ел R о п у Где R имеет указанные значения, о в среде инертного растворителя при 30-90 С предпочтительно в присутст00 вии основного или кислотного агента.