фем-4-карбо(ювой кислоты формулы U Лг -СН-С(ШН-г-г X, Iи -1 х СН -0-С-СН где R, R, и X имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с тиолом .формулы Ш },-SH,W где К. имеет вышеуказанные значения, или с его солью со щелошым металлом, Взаимодействие предпочтительно проводят в среде растворителя, такого как вода, аце- тон, хлороформ, нитробензол, диметилформамид, метанол, этанол, эфир, тетрагидрофуран или другого органического растворителя, не оказывающего влияния на реающю, предпочтительно сильнополярного растворителя. Можн использовать и гидрофильные растворители в смеси с водой. Взаимодействие проводят при рН среды 3,5-8,0, преимущественно 6,0-8,0. Если тиол формулы Ш применяют в свобод ной форме, реакцию предпочтительно проводя в присутствии основания, например гидроокис карбонат или бикарбонат щелочного металла или триалкиламин. Температура реакции не ограничена, обышо ее ведут при комнатной предпочтител температуре или при нагревании проводят при 40-70 С. но взаимодействие Пример I. Получение исход юй 7-метилтиоаиетамидоиефалоспорановой кислоты Метилтиоуксусную кислоту (3,18 г) раство ряют в триэтиламине (3,4 г) к раствору добавляют хлористый бензоил (4,22 г) при тем пературе в пределах от -10 до -15 С и смесь перемешивают при этой температуре 20 мин. Отдельно 7-аминооцефалоспорановую кислоту (5,45 г) растворяют в смеси триэтиламина (2,42 г), ацетона (10 мл) и воды (Ю мл), смесь охлаждают до температуры в пределах от -5 до -10 С. К этой смеси по каплям добавляют ранее приготовленный раствор при температуре от -5 до -10 С, поддерживая рН 7,5-8 при добавлении триэтипамина. Реакцион ную смесь промывают бензолом. Устанавливают рН 4 водного раствора и отфильтровываю осадок. Фильтрат промывают трижды эфиром устанавливают рН и трижды экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и отгоняют этилацетат при пониженном давлении. Полученный порошок белого цвета промывают смесью зтилацЛата и эфира и получают 7-метилтиоацетамидоцефалоспорановую кислоту (3,4 г); т. пл. 164 С (разложение). П р И м е р 2. Получение 7-метш тиоаиетамидо-3- (5-изобутирилоксиметил-1, 3,4-тиадиазол-2-ил) -тиомсти;ьЗ-цсфем-4-карбоновой кислоты. А. Получение 5-изобутири;юксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-тиола. 3-( ЬОксиацетил) -дитиокарбазат калия (15 г) постепенно в течение 10 мин добавляют при О-5С к смеси серной кислоты (20 мл) и этилацетата (100 мл) и смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Затем ее выливают в этилацетат (1л), промывают насыщенным водным раствором хлористого .натрия и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении получают 5-оксиметил-1,3,4-7Иадиазол-2-тнол (3,7 г); т. пл. 120125 С. К раствору полученного 5-оксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-тиол-а (5,0 г) в пиридине (50 мл) по каплям при перемешивании и 0-5 С добавляют в течение 30 мин хлористый изобутирил (7,9 г). Раствор перемешивают 30 мин при этой температуре и 2 ч при комрштной. После добавления воды (100 мл) реакционную смесь концентрируют на водяной бане при 50 С и пониженном давлении. К маслообразному остатку добавляют холодную воду (100 мл), а затем при перемешивании при комнатной температуре бикарбонат натрия (9,3 г). Перемешивание продолжают 2,5 ч, затем реаквдонную смесь промывают эфиром, подкисляют 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, сушат и перегоняют. Получают маслообразный остаток (7,7 г), который хроматографируют на силикагеле (100 г), применяя сМесЬ бензола и хлороформа (7;3) для проявления, и получают в виде масла (4,0 г) чистый 5-изобутирилоксиметил- 1,3,4-тиадиазол-2-тиол. Спектр ЯМР: СС(. & (1,23) 6Н (Д , 17 гц); 2,54 (1Н, кв. .1 7 riO; 5,1 (2Н, с). Б. Получение целевого продукта. Раствор полученного 5-изобутирилметил-1,3,4-тиадиазол-2-тиола (2,50 г) в ацетоне (5 мл) добавляют к раствору 7-метилтиоацетамидоцефалоспорановой кислоты (3,50 г), полученной как описано в примере 1, и бикарбоната натрия (1,68г) в фосфатном буфере (рН 6,4; 75 мл) и смесь перемешивают 7 ч при 65 С. Затем реакционную смесь охлаждают и промывают этилацетатом. Устанавливают рН 2 водного слоя при добавлении разбавленной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат, концентрируют и получают в виде масла (4,0 г) 7-метилтиоацетамидо-З- (5-изобутирилоксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту. Это масло хроматографируют на силикагеле, присменяя cMOci. лил ацетат а, хлороформа и уксусной кислоты (20:20:1) Ш1я проявления, элюат разделяют на фракции по 50 мл. Фракции от 6 до 10 собирают и концентрируют. После растворения осадка в метаноле (8 мл) к раст вору при охлаждении добавляют раствор гексаноата натрия (16 мл) и выдерживают до образования кристаллического осадка. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают холодным метанолом и эфиром, сушат и получают натриевую соль 7-метш тиоацетамидо-3- (5-изобутирилоксим.етил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (1,81 г); т. пл. 200,5-202с (разложение) П р и м е р ы 3-15. Аналогично получают следующие соединения: 7-метилаиетамидо-З- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) -тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту т. пл. 155-161°С; 7-аллилтиоацетамидо-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) -тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту; I. пл. 156-158°С (разложение); аллилтиоацетамидо-3- (3-метил- 1,2,4-тиаяиазол -5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту т. пл. 114-1 5°С; 7-(2-пропин ил тиоацетамидо)-3-(3-метил-1,2,4 -тиадиазол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; т. пл. 127-129 С; 7- (2-агтлилтио-2-фенилацетамидо) -3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; т. пл. 89-94 С (разложение) 7- (2- метилтио- 2- метидацетамидо) - 3- (5 - метил 1,3,4-тиадиазол-2-Ш1)-тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту; т. пл. 171-172 С; 7-метилтиоацетамидо-3-(5-пальмитош1оксимётил- 1,3,4-тиадиазол-2-ид) -тиометил-3-цефем-3-карбоновую кислоту (порошок), ее натриевая соль; т. пл. 145-150 С (разложение). Пример 16. Получение 7-(2-метилтиоацетамидо) -3- (2-оксиэтил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. 7- (2-Метилтиоацетамидо) -дефалоспорановую кислоту (6,88 г) полученную, как описано в примере 2, А, растворяют в водном растворе (20 мл) бикарбоната натрия (1,68 г). К раствору добавляют при перемешивании фосфатный буфер (рН 6,86, 120 мл) и 2-мерк аптоэтанол (4,68 г) и смесь перемешивают в течение 4 ч при 60 С, поддерживая рН 6,5-6,8. После охлаждения реакционной смеси устанавливают рН 8-9 и промывают этилацетатом. Устанавливают рН 2 водного раствора и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат. После отгонки растворителя при пониженном давлении получают 7-(2-метш1тиоацетамидо)-3- (2-оксиэтил)-тиометил- 3-дефем-4-карбоновую кислоту (0,2 г); т. пл. 134-138°С. ИК-спект1: | д,. 1775, 1655, 1530см. Пример П. Получение 7-(2-аллилтиоацетам1шо)-3- (2-оксиэтил)-тиометил-3-иефем-4-карбоновой кислоты. 7- (2-Аллилтиоацетамидо) -цефалоспорановую кислоту (7,73 г) растворяют в водном растворе (20 мл) бикарбоната натрия (1,68 г). К раствору добавляют 2-меркаптоэганол (6,2 г), фосфатный буфер (рИ 6,8, 120 MJT) и водный раствор бикарбоната натрия и смесь перемешивают 2 ч при 60°С, поддерживая рН 6,4-6,5. Устанавливают рН 7,5 бикарбонатом натрия и реакщ1оннун) смесь промывают этилацетатом. К водному слою добавляют этилацетат и устанавливают рН 4-5 при добавлении соляной кислоты. Этилацетатный слой отделяют и промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия. После отгонки растворителя получают в виде гигроскопического порошка 7-(2-аллилгиоацетам що)-3-(2-оксиэтил)-тиоме- . тил-3-цефем-4-ка 1боновую кислоту (4,2 г). ИК-спектр: -3350, 1780, 1720, 1665, 1525 см . Пример 18. Получение 7-(2-метансульфинил-2-фенилацетамвдо) -3- (5-метил-1,3,4-тиалиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Смешанный ангидрид 2-метансульфинил-2-фенилуксуснон кислоты в хлористом метилене при температуре -78 С в присутствии изобутилового эфира хдормуравьинон кислоты, добавляют сразу к раствору 7-аминоцефалоспорановой кислоты в хлористом метилене и охлаждают до -78 С в присутствии триметилсилилацетамвда. Образующуюся 7- (2-метансульфин ил-2-фенилацетамидо)-цефалоспорановую кислоту обрабатывают 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиолом, как описано в примерах 2,А и 2,Б. Получают 7-(2-метансульфинил-2-фенилацетам|1до) -3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) -тиометил-З-цефем-4-карбоновую киоюту; т. шт. ПО-ПО С. ИК-спектр: °3300, 1785, 1715, 1680 слГ. Спектр JIMP-IOjO + NaHCOj) 2,5 1 (с, ЗН) ; 2,72 (с, ЗН); 3,75; 3,42 (АВ-кв., 2Н, 117 гц); 4,00 (д, 1Н, I 13 гц); 4,50 (д, Ш, 1 13гц); ; 5,10 (д, 1Н, .14,5 гц); 5,68 (д, 1Н, 15 гц). Пример 19. Получение 7-метансульфиниладетамидо-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) -тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Смешанный ангидрид метансульфинилуксусной кислоты в хлористом метилене при температуре -78 С в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты добавляют сразу к 7-аминоцефалоспорановой кислоте, раство- ренной в пористом метилене, охлажденной до -78 С, в присутствии триметилсилилацет-. амида. Полученную 7-метансульфи Пшаистамкдо цефалоспорановую кислоту обрабатывают 5-ме тил-1,3,4-гиадйазол-2-тиолом, как описано в ;примерах 2,А и 2,Б и получают 7-метансульфииипацетамндо-З- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2ил) -тиомет1ш 3-цефем-4-карбоновую кислоту; т. пл. 117-119с (разложение). Формула изобретения 1, Способ получения производных 7-ацетЕ1МИДо-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы RI-X-CH-CONHCHj-S-Rгде |. - окси- (низший) -алкил или триазолил тетразолил или тнадиазолил, иезамешенный или замещенный низшим алкилом или алканоил- (С -Cjb) -окси- (низшим) -алкилом; Kj, - низший алкил, низший алкенил или низший алкинил; 8 - атом водорода, тошия алкил или фенил и X - атом серы, сульфинип или сульфошш причем если Rj - нюший алкил, 83 - зтом водорода и X - атом серы, R не может озна чать триазолил, тетразолил или тиадназолил, незамещениый или замещенный иизшнм алкилом, о т л и ч аю щ и и с я тем, что производное 7-ацетамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы S Кг-Х- -СОШ-у-1 О ,-0-C-где RJ, R X имеют вышеуказанные значения подвергают взаимодействию с тиолом формул «i-SH,. где RJ имеет вышеуказанные значения, или его солью со щелочным металлом. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие ведут в среде растворителя. 3. Способ по п. 1,отличаю щ и и с тем, что взаимодействие ведут при 40-70 С и рН среды 6,0-8iO. Приоритет по признакам: 12.10.73. при j - триазолил, тетразолил или тиадиазолнл, неаамешенный или замешенный низшим алкилом;R - низший алкил, низший алкенил или низший алкинил; атом водорода или фенил и атом серы или сульфонил, причем если Rj - низший алкил, R - атом водорода и X - атом серы, Rj не может означать триазолил, тетразолия или тиадиазолил, незамешенный или замещенный Низшим алкилом. 02.10.74 при R J - окси- (низший) -алкил или триазолил, тётразолнл или тиадиазолил, замешенный алканоил (Cj;C,- окси-(низшим)-алкилом; R - низший алкил, низший алкенил или низший алкинил; низший алкил и сульфинил. Источники информашш, принятые во внимание при зкспертизе 1. Патент Великобритании N 1319173, кл. С 2 А, 1973.
