Способ получения производных 7-ацетамидо-3-цефем-карбоновой кислоты Советский патент 1979 года по МПК C07D501/06 A61K31/545 A61K31/546 C07D501/22 C07D501/36 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7КИСЛОТЫАЦЕТА№ЩО-3-ЦЕФЕМ-КАРБОНОВОЙ Обычно реакцию ведут в таком-растворителе, как aizeTOH, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, хлористый метилен хлористый этилен, тетрагидрофуран, этилацетат, диметилформамид, пиридин, или в любом другом органическом растворителе, не оказывающем вредного воздействия на реакцию. К таким растворителям относятся гидрофильные жидкости, применя.емые в смеси с .водой. Реакцию проводят в присутствии основания, например бикарбоната., щелочного металла, триалкиламина, Ы,Ы-диал килбензиламина, пиридина и т.д. В случае, когда основанием или конденси рующим реагентом является жидкость, то последнюю можно применять в качест ве растворителя. Температура реакции может широко варьироваться, обычно процесс проводят при охлаждении или при комнатной температуре в интервале от (-65) до 30°С. Продукт реакции мож но выделять обычными способами. Соединения (I) данного изобретени обладают антибактериальной активность и задерживают рост многих микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные. Пример 1. А. 2,76 г метилтиоуксусной кислоты и диметилформамид (несколько капель) добавляют к 3 г хлористого тио нила и смесь перемешивают при комнат ной температуре. Остаток, полученный после отгонки избытка хлористого тио нила при пониженном давлении, раство ряют в 30 мл безводного ацетона. Отдельно 6,60 г 7-амин-З (2,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 6,0 г бикарбоната натрия растворяют в смеси 90 мл воды и 70 мл ацетона. К этому раствору по каплям при пе ремешивании добавляют ранее приготов ленный, раствор с температурой (-5)-0°С и смесь перемешивают при комнат ной температуре 2 ч, К реакционной смеси добавляют 300 мл воды и промывают ее 200 мл этилацетата. Водный слой отделяют, устанавлива ют рН 2 при добавлении 1 ч. соляной кислоты и экстрагируют 300 мл этилацетата. Водный слой еще дважды экстрагиру ютэтиладетатом (100 мл). Этилацетат ные экстракты объединяют, промывают три раза водой и высушивают над суль фатом магния, Затем из раствора отго няю растворитель, к остатку добавля ют небольшое количество этилацетата и смесь выдерживают в спокойном состоянии. Получают .2,5 г 7-метилтиоаце амидо 3- (1, 3, 4-тиадиазол-2-ил) тио- летил-З-цефем-4-карбоновойКИслоты в виде порошка коричневого цвета. Этот порошок растворяют в водном растворе бикарбоната натрия. Раствор обрабатывшот порошкообразным активированным углем, подкисляют 1н. соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивсшт и после отгонки растворителя при пониженном давлении получают в форме порошка желтого цвета 1,2 г чистого целевого соединения с т.пл. 128-13lC (с разложением) , Б. 2,6 г метилтиоуксусной кислоты и 3 капли диметилформамида добавляют к 6 мл хлористого тионила и смесь перемешивают при 40°С 2 ч. После отгонки избытка; хлористого тионила к остатку добавляют 70 мл ацетона. Отдельно б,8г 7-амии-З-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в смеси 75 мл водного раствора 5,9 г бикарбоната натрия и 50 мл ацетона. К полученному раствору по каплям при охлаждении добавляют ацетоновый раствор, полученный ранее, и смесь перемешивают 2 ч. Далее реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют ледяную воду и смесь промывают этилацетатом. Водный раствор подкисляют 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, обрабатывают порошкообразным активированным углем, высушивают и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетаФ, отделяют путем фильтрования кристаллы, выпавшие в осадок, и промывают их эфиром. Получают 4,8 г 7-метил-тиоацетамидо-3.- (1-метил-1Н-тетразол-5-ил) тиометил-3-цефем-4 карбоновой кислоты с т,пла 81-84°С, В 3,44 г 7-амин-3-(5-метил-1,3,4-тиaдиaзoл-2-ил) тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в смеси 12 г триэтнламина, 15 мл ацетона, 15 мл воды и раствор охлаждают до 0, Отдельно 1,59 г метилтиоуксусной кислоты добавляют к. 80 мл тетрагидрофурана, который предварительно на.гревают с обратным холодильником и перегоняют нгщ алюмогидридом лития, и смесь перемешивают при охлаждении (-20)-(-18)С сухим льдом и ацетоном, К раствору добавляют 1,6 г триэтиламина и 2,0 ,г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Смесь энергично перемешивают и добавляют к ней в один прием ранее полученный раствор при 0°С, Смесь перемешивают в течение 1 ч и отгоняют растворитель при пониженном давлении и температуре , К остатку добавляют 30 мл воды, устанавливают рН 8 и раствор промываютэтилацетатом, К. отделенному, водному слою добавляют 150 мл этилацетата и устанавливают рН 2 при добавлении 2 и, соляной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывают и отделяют этилацетатный слой. Оставшийся водный , слой дважды экстрагируют 50 мл этилацетата и экстракты добавляют к этил лиотатиому слою, полученному рапеп. Этил ацетатный раствор промывают дваж ды водой и дважды насыценным водным раствором хлористого натрия, а затем высушивают над сульфатом магрщя. Рас вор концентрируют при пониженном дав лении и получают 1,9 г 7-метилтиоаце taмидo-3- 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой ки лоты желтовато-коричневого цвета с т.пл. 167-1б8 с (с разложением). Г. 3,45 г смеси 7-амин-З-(3-метил -1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,20 г три этиламина, 17,5 мл ацетона и 17,5 мл воды добавляют к смеси 2,12 г метилтиоуксусной кислоты, 2,74 г изобутил вого эфира хлормуравьиной кислоты, 2,03 г триэтила Ф1на и 80 мл тетрагид рофурана при , Смесь обрабатывают как описано в примере 1 В, и получаю в виде порошка желтого цвета 7-метил тиоацетамидо-3-(З-метил-1,2,4-тиадиа зол- 5-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту с т.пл, 179-180с (разложение) . Д. 7,6 г 7-амин-3-(5-метил-1,3 , 4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 3,0 г мезилуксуСной кислоты используют в качестве исходных продуктов. Реакцию и последующую обработку выполняют, как описано в примере 1 А, и получают 1,1 г 7-мезилацетамидо-З-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл, Е. 3,3 г аллилтиоуксусной кислоты добавляют к 6 мл хлористого тионила, содержащего 3 капли диметилформамида Смесь выдерживают до прекращения выделения пузырьков, а затем нагревают в течение 30 минг при 50°С. Из реакци онной смеси отгоняют избыток хлористого тионила и остаток растворяют в 70 мл безводного ацетона. Отдельно 75 мл водного раствора 7,6 г 7-амин-З-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 5,9 г бикарбоната натрия добавляют к 50 tvin ацетона. К полученному раствору по каплям при охлаждении добавляют ранее полученный раствор и смесь перемешивает 2 ч. Затем эту смесь кoнцeнтpvIpyют, к остатку добавляют ледяную воду и промывают этилацетатом. Водный раствор подкисляют 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Получают 5,6 г 7-аллилтиоацета мидо-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 156-158°С (разложение). ж. Проводят реакцию смеси 2,58 г 7-ам1 Н- 3- ( З-метил-1, 2 ,4-тиадиазол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кис лоты, 1,0 г триэтиламина, 15 мл ацето на и 15 мл воды со смо.сьм 1,65 г аллнлтиоуксусной кислоты, 1,70 i- изобутиловото эфира х.порм равьиной кислоты, 1,4 г триэтиламина и 60 мл тетрагидрофурана с последующей обработкой, описанной в примере 1 В. Осажденные кристаллы перекриста.- лизовывают из смеси этилацетата, эфира и ацето- нитрила и получают 1,6 г бесцветной 7-aллилтиoaцeтa идo-3- ( 3-метил- 1 ,2,4-тиадиазол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл, 114-115°С. 3, Проводят реакцию смеси 2,58 г 7-амин-З-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой. кислоты, 1,0 г триэтиламина, 15 м.п воды и 15 мл ацетона со смесью 1,65 г 2-пропинилтиоуксусной кислоты, 1,70 г изобутилового зфира хлормуравьиной кислоты, 1,4 г триэтиламина и 60 мл тетрагидрофурана с последующей обработкой, описанной в примере 1 В. Получают 7-(2-пропинил)тиоацетамидо-3-(3-метил-1,2,4-триадиазол-5-ил)тиометил- З-цефем-4-карбоновую кислоту, которую перекристаллиэовывают из смеси этилацетата и эфира и получают зернистые кристаллы желтовато-коричневого цвета чистого целевого соединения (1,75 г) с т. пл. 127-129 С, И. 1,48 г аллилтиола добавляют к раствору 1,04 г метилата натрия в 30 мл безводного метанола, к полученному раствору при перемешивании в атмосфере азота добавляют 2,15 г оС-бромфенилуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Большую, часть метанола удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в воде и пpo ывaют этилацетатом. Водный слой подкисляют 2 н, соляной кислотой и трижды экстрагируют этилацетатом (100 мл). Экстракт промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Затем отгоняют этилацетат при пониженном давлении и получают вязкое масло, которое при выдержке превращается в кристаллы (1,8 г) 2-аплилтио-2-фенилуксусной кислоты с т.пл. 58-65°С. Проводят реакцию смеси 3,44 г 7-амин-З-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой ки.лоты, 1,1 г триэтиламина, 10 мл воды и 10 мл ацетона со смесью 2,0 г 2-аллилтио-2-фенилуксусной кислоты, полученной ранее, 1,1 г триэтиламина и 50 мл тетрагидрофурана с последующей обработкой, как описано в примере 1 В. Получают 2-, О г зернистых кристаллов 7-(2-аллилтио-2-фенилацетамидо)-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 89-94с (разложение). К. В качестве исходных продуктов применяют 7-амин-З-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту и метилтиоуксусную кислоту. Реакцию и последующую обработку проводят, как описано в примере I А. Получают 7-метилтиоацетамидо-З-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-З-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту с т.пл, 154-159с (разложение), Л. 3,4 г 7-амин-З-(5-метил-1,3,4 -тиадиазол-2-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют при охла кдении до 0-5°С в смеси ацетона и воды (1:1) (35 мл) и 3,0 г триэтиламина. К этому раствору по каплям при перемешивании и той же температуре в течение 20 мин добавляют раствор 2,0 г хлористого изопропилтиоацетила в 10 мл безводного ацетона. Во время добавления устанавливают рН 7-8 раств.ора триэтиламином. Смесь перемешивают при той же температуре 30 мин, а затем температуру реакции повышают до гомнатной. После отгонки части ацетона при понил енном давлении и температ ре 40 С смесь npotviuBaKiT 50 мл этилацетата, К водному слою добавляют 80 мл этилацетата и постепенно устанавливают рН 1,8 смеси при добавлении 1 и. соляной кислоты, Отделя ют фильтрованием выпавшую в осадок не прореагировавшую 7-амин-З- (1,3,4--тиадиазол-2-ил )тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту , а затем отделяют этилацетатный слой. Водный слой допол нительно экстрагируют 70 мл этилацетата, этилацетатные экстракты объеди , промывают трижды HacbimeHHbnvi вод ным раствором хлористого натрия (30 мл) и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении получают 2,8 бесцветных кристаллов 7-изопропилтиоацетамидо-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол -2-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл, 156-157°С, М, 3,25 г раствора хлористого трет -бутилтиоацетила в 10 мп ацетона добавляют в течение 5 при перемешивании и охлаждении до температуры от (-5) до к раствору 5,16 г 7-амин-3-(5-метил-1,3,4-тиалиазол-2 -ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой ки лоты в смеси 20 мл ацетона, 30 мл во ды и 4,1 г триэтиламина. Смесь перемешивают 30 мин при той же температу ре, а затем еще 30 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь дважды промывают 30 мл бензола, и к водному слою добавляют 150 мл этилац тата. Устанавливают рИ 2 при добавле нии 10%-ной соляной кислоты и отфиль роБывают 0,75 г выпавшей в осадок не прореагировавшей 7- амин-З- (5 метил -1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, Этилацегат ный слой отделяют, а водный слой дополнит€1льно дважды экстрагируют 50 м этилацетата. Объединенные этилацетат ные экстракты промывают трижды водой (30 мл), дважды насыщенным воднььм раствором хлористого натрия и высушн вают над сульфатом магния. После уда ;ктцр я растворителя получают 4,6 г7 трет -бутилтиоаиетамидо-3- (5-метил 1,3,4 тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цеФем-4-карбоновой кислоты с т.пл, 154155 С (разложение). Н, 2,1 г раствора хлористого 2-мегилтио-2-метилаиетила в 10 мл безводного ацетона добавляют в течение примерно 5 мин при перемешивании и охла; щенйи до температуры от (-5) до 0°С к раствору 3,4 г 7-амин-З-(5-метил-1,3,4-тиалиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4 карбоновой кислоты в смеси ацетона и водь) (1:1) (35 мл) и 4,0 г триэтиламина. Смесь перемешивают при той же температуре 10 мин, а затем при комнатной температуре еще 20 мин, Часть алетона удаляют при пониженном давлении и температуре и остаток промывают 50 мл этилацетата, К водному слою добавляют ,50 мл этилацетата и устанавливают рН 2,2 при добавлении 1 н, соляной,кислоты. Затем отфильтровывают 0,35 г осажденной непрореагировавшей 7-амин-З-(5-метил-1,3,4- тн ади аз ол 2 - ил) тиоме т ил- 3 -цеф ем- 4 -карбоновой кислоты и отделяют этилацетатный слой. Водный слой дополнительно экстрагируют 50 мл этилацетата. объединяют оба экстракта, промывают их четыре раза водой (20 мл) и насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния. После удаления раотворителя при пониженном давлении получают 2,7г кристалло-в 7- (2-метилтио-2-метилацетаждо) -3-- (5-метил-1, 3, 4-тиадиазол-2-ИЛ) тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. После перекристаллизации из смеси этанола и воды (5:1) получают 1,-95 г целевого соединения с т.пл, 171-171 С. О, Способами, описанными в примерах 1 Л и 1 Н, с применением соответствующих исходных продуктов получают следующие соединения: 7-метилт1-юацетамидо-3- (5-изобутирилоксиметил-1,3 г4-тиадиазол-2-ил) тиометил 3-цефем 4-карбоновая кислота (масло) и ее натриевая соль, т.пл. 200;5 202 С (разложение); 7-метилтиоацетамидо-З-(5-пальмитоилоксиметил-1,3-4-тиадиазол-2-ил) тиометил-3--цефем-4-карбоновая кислота (порошок) и ее натриевая соль, т,1гл, 145-150°С (разложение). П, 3,96 г аллилтиоуксусной кисло™ растворяют в смеси г триэтиламкна и 15 мл хлористого метилена, К этому раствору по каплям добавляют 4,22 г хлористого бензола при (-15)(-20)с. Отдельно растворяют 4,28 г 7-амин-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 2,42 г триэтилаг ина в смеси 22,5 мл ацетона и 22,5 мл воды, К этому раствору добавляют ранее полученный раствор при (-10)с и смесь перемешивают при комнатной температуре 10 мин. Затем реакционную смесь промывают 200 мл бензола, устанавливают рН 5-6 водного слоя при добавлении 1н. соляной кислоты и отфильтровыв.ают образовавшийся осадок. Устанавливают рН 1 водного слоя при добавлении 1 н. соляной кислоты и экстрагируют его трижды этилацетатом. Экстракты 5 промывают водой и высу1 ;ивают над сульфатом магния. После отгонки этилацетата получают в виде бесцветного порошка 1,7 г 7-аллилтиоацетамидо-3-метил-3-цефе -4-карбоновой кислоты с т.пл, 10 118-119 С. Р. 5,04 г бензоилметилтиоуксусной кислоты добавляют к 6 мл хлористого тионила, содержащего 3 капли диметил формамида. Смесь выдерживают при ком натной температуре до прекращения в деления пузырьков, а затем нагревают при 60°С в течение 30 мин. После отгонки избытка хлористого тионила из реакционной смеси остаток растворяют в 70 мл безводного ацетона. Отдельно 4,3 г 7-амин-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 75 мл водного раствора карбоната натрия (5,9 г) добавляют к 50 мл ацетона, К этой смеси- по каплям при охлаждении добавляют ранее приготовленный раствор и смесь перемешивают 2 ч. Затем реакционную смесь концентрируют, к ос татку добавляют ледяную воду и промывают этилацетатом. Водный раствор под кисляют 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают, удаляют растворитель при пониженном давлении и получают 0,9 г 7-бензоилметилтиоаце тамидо-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т,пл, 120-124 С, С. 7,6 г меркаптоуксусной кислоты а затем 8,0 г сульфида хлористого метилена по каплям при перемешивании и температуре добавляют в атмосфере азота к раствору 10,2 г гидроокиси калия в воде. Смесь пересмешивают при комнатной температуре 22 ч. Затем ее промывают эфиром, подкисляют концент- 45

рированной соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным водны - раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают в виде бесцветного масла 4,4 г метилтиометилтиоуксусной кислоты, ИК спектр: 2680, 2570, 1710, 1420 1295,1200, ИЗО см . Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCPg /5) 2,17 (ЗН,с) 3,40 (2Н,с) 3,80 (2Н,с) 10,37 (1Н,с), 2,14 г 7-амин-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют при О°С в 40 мл водного раствора триэтиламина (1,11 г), 1,67 отдельно полученной ранее метилтиометилтиоуксусной кислоты раство ряют в 60 мл безводного тетрагидрофурана и раствор охлаждают до температуры (-17)-(-15)°С, К этому раствору 6686

триэтилалшна и 4,1 г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, энергично перемешивают и добавляют в один прием ранее приготовленный раствор 710 добавляют 1,11 г триэтиламина и 1,5 г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. К смеси добавляют по каплям ранее приготовленный раствор при 05°С и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч.. После отгонки тетрагидрофурана при понгткенном давлении к остатку дооавляют этчлацетат и смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой при перемешивании. Затем отделяют этилацетатный слой, высушивают его над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Маслообразный остаток промывают диизопропиловым эфиром, этилацетатом и эфиром и получают порошок светло-желтого цвета (0,65 г) 7-метилтиометилтиоацетамз1Д-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 140°С (разложение). Т. Смесь 1,01 г меркаптоуксусной кислоты, 1,5 г бензамидометанола и 100 мг паратолуолсульфокислоты нагревают 2 ч с обратным холодильником на масляной бане при 120с, Затем реакционную смесь растворяют в этилацетате и высушивают. После удаления растворителя при пониженном давлении получают 1,6 г бензамидометилтиоуксусной кислоты в виде масла. (ИК спектр пленка) 3450, 2650, 2550, 1730,1640, 1580, 1535, 1490, 1375, 1265, 1245, 1150, 1045, 720, 695 см ; спектр ЯМР (ceace.S) з,40(2н,с) 4,бь(2н,д) 6 Гц 7,25-7,56(-2Н,м), 7,677,93(ЗН,м). 11,9(1Н,с). 4,3 г 7-амин-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в смеси 2,02 г триэтнламина, 20 мл ацетона мл воды и раствор охлаждают до О С. 6,/5 г отдельно полученной ранее бензамидометилтиоуксусной кислоты добавляют к 100 мл тетрагидрофурана, который предварительно нагревают с обратным холодильником и перегоняют над алюмогидридом лития, и смесь перемешивают при охлаждении (от -20 до -18°С) смесью сухого льда с ацетоном. Затем к-смеси добавляют 3,04 г при ОС. Перемгливание продолжают 1 ч, а затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и температуре ниже 40°С, К остатку добавляют 30 мл воды, устанавливают рН 8 смеси и промывают ее этилацетатом. К водному раствору добавляют 150 мл этилацетата и устанавливают рН 2 водного слоя при добавлении 2 н. соляной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывают и отделяют этилацетатный слой. Оставшийся водный слой экстрагируют этилацетатом дважды (50 Kin) и экстракты добавляют к ранее отделенному ацетатному слою. Раствор дважды промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают 4,4 г 7-бензамидометплтиоацетамидо-З-метил -З-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл 95-97°С, У. 2,14 г 7-амин-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в смеси 1,2 г триэтилс1мина, 15 мл воды и 15 мл ацетона и раствор охлаждают до . 1,95 г 2-пропинилтиоуксусной кисло ты растворяют в 70 мл безводного тетрагидрофурана и к раствору добавляют 1,8 г триэтиламина и 2,05 г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и смесь перемешивают, К этой смеси добавляют за один прием и при перемешивании ранее приготовленный раствор пр (. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 10 ми затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатк добавляют 150 мл этилацетата, смесь подкисляют разбавленной соляной кислотой и отделяют этилацетатный слой. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпарива ют растворитель. Получают 1,0 г 7-(2 -пропинил)тиоацетамидо-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т,пл, 133°С (разложение). Ф. 2,14 г 7-амин 3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в смеси 1,1 г триэтиламина, 10 мл воды и 10 мл ацетона. Этот раствор добавляют при О °С к раствору, содержа1цему 3,1 г 2-аллилтис-2-фенилуксусной кис лоты, 2,0 г изобутилово.го эфира хлор муравьиной кислоты, 1,6 г триэтилагли на и 60 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают при комнатной температу ре в течение 2 ч. Затем отфильтровывают образовавшийся осадок и фильтра концентрируют при пониженном давлении и температуре 40°С. К остатку до бавляют 20 мл воды и к водному раствору добавляют 150 мл этилацетата. Устанавливают рН 2 смеси при добавле нии 2 н. соляной кислоты. Водный сло отделяют и дважды экстрагируют 50 мл этилацетата,Этилацетатный экстракт д бавляют к ранее пол ченному этилацетатному раствору, промывают водой и два;;щы насыщенным водным раствором хлористого натрия, а затем высушивают, над сульфатом магния. Остаток, по лученньгй после отгонки этилацетата, при пониженном обрабатывают смесью этилацетата и эфира и получают 1,2 г 7-(2-аплилтил-2-фениладетамид)-2-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т,пл. 68-73°С, X, 1,7 г 7-амин-3-метил-3-цефем -4-карб6новой кислоты растворяют в смеси 1,0 г триэтиламина, 15 мл воды и 15 мл ацетона. Отдельно 1,9 г цис-стирилтиоуксуд ной кислоты растворяют в 60 мл безводно1(3 тетраги,дн)1уисп;а , К г-ас i.-itA добавляют 1,3 г TpH3TVTjinMMii--i и 1,4 г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты при (-20)с при энергичном перемешивании в течение 3 мин. К смеси за один прием добавляют ранее полученный раствор при ()С и энергичном перемешивании, которое продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и температуре 40С, остаток промывают этилацетатом и добавляют к нему этилацетат. Устанавливают рН 2 смеси при добавлении 10%-ной соляной кислоты при 5°С. Отделив этилацетатный слой, водный слой экстрагируют этилацетатом. Экстракт добавляют к ранее полученному этилацетатному слою, промывают водой и высушивают над сульфатом магния. После отгонки растворителя при пониженном давлении получают маслообразный остаток, который обрабатывают диизопропиловым эфиром и этилацетатом. Получают 1,0 г 7-(циc-cтиpилтиoaцeтaтaмидo-3-мeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвoйкислоты с т.ап. 142-14бС (разложение) . Ц. Следующие соединения были получены при применении процедур, описанных в примерах 1 А-1 Н или 1 П - 1 X, применив соответствующие исходные продукты: 7-метилтиоацетамидо-З-(2-оксиэтил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота с т.пл. 134-138°С; 7-аллилтиоацетамидо-З-(2-оксиэтил) Тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота в виде гидроскопического порошка ИК спектр (Нуджол) 3350, 1780,1720, 1665, 1525 см- . Ч. К раствору 10 г 2-метилтио-2-фенилуксусной кислоты в 100 мл хпористого метилена и 5 мл уксусной кислоты при добавляют 6,5 мг вольФра1 ата натрия и 6 мл перекиси водорода. Температуру полученной смеси поддерживают равной 3°С при перемешивании до исчезновения исходных продуктов, К полученной реакционной смеси добавляют воду и хлористый метилен и подвергают ее перегонке. Остаток сильно подкисляют и после добавления хлористого натрия экстрагируют четыре раза этилацетатом. Экстракт высушивают над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Остаток пер.екристаллиэовывают из хлористого метилена и получают 7 г 2-метансульфинил-2-фенилуксусной кислоты с т,пл. 123-126°С. 198 мг кислоты и 100 мг триэтиламина растворяют в 5 мл хлористого метилена. Полученный раствор по каплям добавляют в течение 10 мин к охлажденному до температуры (-65)-(-60)°С раствору 136 мг изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты в 5 мл хлористого метилена. Полученную смесь перемеишвают 30 мин, а затем по каплям добавляnют к ней раствор 344 мг 7-амин-З (5 -метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты и двух моляльных эквивалентов ее бис-триметилcилилaцeтa идa в 5 мл хлористого метилена при температуре (-65)(-60)°С. Полученную смеоь переменина ют 2 ч. Затем к реакционной до бавляют 10 мл водного раствора бикар боната натрия, отделяют водный слой с помощью делительной воронки и экст рагируют постепенно этилацетатом, по держивая нейтральную реакцию среды 10%-ной соляной кислотой. Экстракт в сушивают над сульфатом магния, отгоняют растворитель и к остатку добавл ют эфир, в котором его измельчают до порошкообразного состояния. Порошок отфильтровывают и получают L1G мг 7-(2-метансульфинил-2-фенилацетамид)-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазод-2-ил)тио метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т. ил. 110-130°С ИК спектр (Нуджол) 3300, 1785, 1715, 1680 см , спектр ЯМР (DjO + ЫаСОз,5) 2,51.(СрЗН), 2,72 (с, ЗН) , 3,75, 3,42 (ЛВ-кв ,. 2Н, СТ 17 Гц) , 4,00 (д, 1Н. 3 13 Гц), 4,50(д, 1Н, 3 13 Гц) 5,10(д, 1Н, 3 4,4 Гц), 5,68(д, 1Н. 3 4,5 Гц). Ш, При процедурах, описанных в при мерах 1А-1Н, 1П-1Х или 14, 7-метансульфинилацетамидо-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту с т.пл 11/119°С (разложение) получают при приме нении 7-амин-З-(5-метил-1;3,4-тиадиа зол-2-ил) тиометил-З-цефем-4 -карбоновой кислоты и метансульфинилуксусной кислоты в качестве исходных продуктов Пример 2. А, 3,18 г метилтиоуксусной кислоты растворяют в 3,4 г триэтиламинаг к раствору добавляют 4,22 г хлористого бензоила при (-10 ) - (-1 5 )С и смесь перемешивают при этой температуре 20 мин. Отдельно 5,45 г 7-а :иноцефадоспор новой кислоты растворяют в смеси 2,42 г триэтиламина, 10 мл ацетона и 10 мл воды и смесь охлаждают до (-5)(-10)С. К этой смеси по каплям добав ляют, ранее приготовленный раствор при температуре (-5)-(-10)°С, поддерживая рН 7,5-8 при добавлении триэтил амина. Реакционную смесь прогиывают бензолом. Устанавливают рН 4 водного раствора и отфильтровывают осадок. Фильтрат промывают трижды эфиром, устанавливают рН 1 и трижды экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния и отгоняют этилаиетат при пониже ном давлении. Полученный порошок белого цвета промывают смесью этилацетата и эфира и получают 3,4 г 7-метил тиоацетамидоцефалопорановой кислоты с т.пл, 164°С (разложение), 720 мг кислоты и 340 мг бикарбоната натрия растворяют в фосфатном Эуфере (рН 5i,2f30 iviJ;),. К раствору добавляют 330 мг 4-мегил 4Н-1 - 2,4-триазол-3-тиола и перемешизяют прл 60-65 С 4,5 ч« 35те.м ее охлакдают, устанавливают рН 1-2 10%-KOVi сслягой кислотой, пролгывазот этилацетатсм полвергают лиофилизацкк, К остатку доеэБЛяют 70 г.ш ацетона ; : :ф -Л7ТровыБа10т неpacTBOpiii-.rae веидествс. После отгонки ацетона остаток прогрызают небольшим количеством ацетона, а затег- небольшим количеством воды и получают 260 г.-ш 7-метилтиоацетамидо-З-(4-метил-4Н-1,2,4-тиазол-З-ил)тиометил-3-цефеим-4-карбоновой кислоты с т.пл. 154159 С (оазложение. ИК спектр . ., , : 1765,1700 (плечо ; 1650/спектр (-(П„0 + f NaHCOj) 2,17(3d,c) 3,33(2Н,с)г 3,38 (IH, д) , 3 17 Гц) , 3,-70 (ЗН,с) , 3,77(1Н.д, 3 13 ГЦ 3,86 (1Н, д, , Гц) 4,30(1Н, д,Л 13 Гц) 5,08 (1К, д, J 4,5 Га), 5,58(1Н, д, Л 4,5 Гц) , 8,50 (lii, с , Б, 15 г 3-(-оксиацетил)дитнокарба10 мин добавляют при 0-5 С к смеси 20 мл серной кислотн и 100 млэтилацетата и смесь перемеи:и ::от при указанной температуре в тс-:сние 1 ч, Злтем ее вь;лиБа.;-зт в 1 л зт-:. sieTaTa, промывают касмденнкт ЕОГ::; М раствором х-ло-рисгого четрия к зкс;-iiinB акт над сульфатом магния, Пос:;е .глленкя растворито: я при понижен;:ом лазлении пслучают 3,7 г 5-оксг:мети;- -1 , 3, 4-тиадиазол 2-тиола с т . шь 1 20--1 2 . К раствору 5,0 г полученного 5-окснметил-1,3,4-тиадиазол-2-тиола Е 50 мл пиридина по К5пля : при пере ещ 1:Еании и . О-5 С дс5 Еляют Е тачание 30 Раствор переме:.;1 ва:ОТ 30 при той же температуре и 2 ч при комнаткой TSvinepaiApe, После добазления 100 мд Еоды ,реакц ;онг-:ую смесь концентрирует на водяной бане при температуре 50 °С npiL пониженном давлении, К маслообразному остатку добавляют 100 мд холодной воды, а затем при перемешивании прг- комнатной теимпературе 9,3 г бикарбоната натрия. Перемешивание при этой те Лпературе продолжают. 2,5 ч, затеям реакционную смесь промывают эф-иром, подкисляют 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Экстракт пpoгvивaют водой , высушивают и перегоняют. Получают 7,7 г маслообразного остатка, который хроматографируют на 100 г сидикагедя, .применяя смесь бензода и хлороформа (7:3) для проявления, и получают Б виде масла 4,0 г чистого 5-изсбутир.илоксиметил-1, 3,4-тиадиазод-2-тиода, Спектр ЯМР () 1,23(6Н, Д, 3 7 Гц), 2, 54 (1Н, KB, 3 7 Гц) 5,1 (2Н,, с) 1 . Раствор 2,50 г полученного ранее 5-изобутирилметил-1,3,4-тиадиазол-2-тиола в 5 мл ацетона добавляют к раствору 3,60 г 7-метилтиоацетамидоцефалоспорановой кислоты, полученной как описано в примере 2 А, и 1,68 г бикарбоната натрия в 75 млфосфатного буфера (рН 6,4) и смесь перемешива ют 7 ч при 65°С. Затем реакционную смесь охлаждают и промывают этилацет том. Устанавливают рН 2 водного слоя при добавлении разбавленной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высуцдавают концентрируют и получают в виде масла 4,0 г 7-метилтиоацетамидо-З-(5-изобутирилоксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты Это масло хроматографируют на силикагеле, применяя смесь этилацетата, хлоооформа и уксусной кислоты (20:20:1) для проявления, и элюат разделяют на фракции по 50 мл. Фракции от S до 10 собирают и концентрируют. После растворения остатка в 80 мл метанола к раствору при охлаждении добавляют раствор 16 мл ot-этил гексаноата натрия и выдерживают его до образования кристаллического осадка. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают холодным метанолом и эфиром, высушивают и получают 1,81 г натриевой соли 7-метилтиоацетамидо- 3-(5-изобутирилоксиметил-1,3,4-тиади&зол 2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбо новой кислоты, т.пл. 200,5-202°С (разложение)в В, Следующие соединения были получены при процедурах, описанных в примерах 2 А и 2 Б с применением соответствующих исходных продуктов: 7-метилтиоацетамидо-З-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-З-цефем-4-карбо новая кислота с т.пл, 12б 131С (раз ложение) ; 7-метилтиоацетамидо-З-(1-метил-1Н -тетразол-5-ил)-тиометил-З-цефем-J-карбоновая кислота с т,пл, 81-84 С; 7-метилтиоацетамидо-З-(5-метил-1, 3,4-тиадиазол-2-ил)тиомётил-3-цефем-4;-карбоновая кислота с т.пл.167-16И (разложение); 7-метилтиоацетамидо-З-(З-метил-1, 2,4-тиадиазол-5-ил) -тиометил-3-цефем -4-карбоновая кислота с т.пл, 179180- С (разложение) J 7-метилацетамидо-З-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота с т, пл, 155161°С;-аллилтиоацетаМидо-З-- (5-метил-1, 3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота с т.ши 156ise c (разложение); 7-аллилтиоацетамидо-3- ( 3-метил-1, 2,4-тиадиазол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота с , 114ll5°Ci1- (2--пропинилтиое1цетамидо) -3- (3-. -метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)тиометил 716 -3 цефем-4-карбоновая кислота с т.пл. 127-129С; 7--(2-аллилтио-2-фен -;лацетамидо) -3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота с т.пл. 89-94 С (разложение); 7-изопропилтиоацетамидо-З-(5-метил-1,3, 4-тиaдиaзo -2-ил) -тиометил-3-цефа.м-4-карбоновая кислота с т.пл, 156157 С;7-трет-бутилацетамило-З-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота с т.пл. 154155 С (разложение); 7- (2-метилтио-2-метилацетамид)-3i ( 5-мети л-1, 3 , 4-тиадиазол-2-ил ) тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота с т.пл. 1 7 1-17 , 7-метилтиоацетамидо-З-(5-пальмитоилоксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил- 3 цефем- 4 -карбоновая кислота (порошок) и ее натриевая соль, т.пл, 145-150°С (разложение). Г, 6,88 г 7-(2-метилтиоацетамид) цефалоспорановой кислоты, полученной, как описано в примере 2 А, растворяют в 20 мл водного раствора 1,68 г бикарбоната натрия К раствору добавляют при перемешивании 120 мл фосфатного буфера (рН 6,86) и 4,68 г 2-меркаптоэтанола и смесь перемешивают в течение 4 ч при 60°С, поддерживая рН 6,56,8, После охлаждения реакционной смеси устанавливают рН 8-9 и промывают ее этилацетатом. Устанавливают рН 2 водного раствора и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия и высушивают. После отгонки растворителя при пониженном давлении получают 0,2 г 7-(2-метилтиоацетами1 3- 2-оксиэтил) тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты г. т.пл. 134-138С. ИК cneKTpV ;; , 3310, 1775, 1655. 1530. JL 7,73 г 7-(2-аллилтиоацетамид) цефалоспорановой кислоты растворяют в 20 МП водного раствора 1,68 г бикарбоната натрия. К раствору добавляют 6,2 г 2-меркаптоэтанола, 120 мл фосфатного буфера (рН 6,8) и водный раствор бикарбоната натрия и смесь перемешивают 2 ч при , поддерживая рН 6,4-6,5, Устанавливают рН 7,5 бикарбонатом натрия и реакционную смесь промывают этилацетатом, К водному слою добавляют этилацетат и устанавливают рН 4-5 при добавлении соляной кислоты, Этилацетатный слой отделяют, промывают водой.и насыщенным водным раствором хлористого натрия. После отгонки растворителя получают в виде гигроскопического порошка 4,2 г 7-(2-аллилтиоацетамид)-3 -(2-оксиэтил)тиометил- З-цефем-4-карбоновой кислоты, ИК спектрO if см :3350, 1780, 1720, 1665, 1

Е, Смешанный ангидрид 2-метансудьфонил-2-фени.пу ксусной кислоты, приготовленный из 2-метансульфинил-2-фенилуксусной кислоты, как описано в примере 14 /в хлористом метилене при (-78)°С в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты добавляют сразу k 7-амино-цефалоспораноБой кислоте, которая растворена в хлористом метилене и охлаждена до (-78)°С в присутствии триметилсилилацетамида. Образовавшуюся 7-{2-метансульфинил-2-фенилацетамид)цефсшоспорановую кислоту обрабатывают 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиолом, как описано в примерах 2 А и 2 Б, Получают 7-(2-метансульфинил-2-фенилацетамид)-3-{5-мети -1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту с т.пл. 110 130с. ИК спектр (Нуджол) 3300, 178 1715, 1680 см ; спектр ЯМР (D2O + + NaHCOj, S-) 2,51, (с, ЗН), 2,72 (с,ЗН), 3,75, 3,42 (АВ-кв, 2Н, Л 17 Гц), 4,00 (д, П, Гц) 4,50 (д, 1Н, 3 13 Гц), 5,10 (д, 1Н 3 4,5 Гц), 5,68 (д, 1Н, 3 5 Гц) Ж.Смешанный ангидрид метансульфи нилуксусной кислоты в хлористом метилене при (-78)°С в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты добавляют сразу к 7-аминоцефалоспорановой кислоте, растворенной в хлористом метилене, охлажденной до (-78)°С в присутствии триметилсклилацетаь1ида. Полученную 7-метансульфинилацетамидоцефалоспорановую кислоту обрабатывают 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиолом, как описано в примерах 2 А и 2 Б, и получают 7-метансульфинилацета мидо-3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4 карбоновую кислоту с т.пл. 117-119 с (разложение). Пример 3. А. Раствор 9,25 г хлористого пальмитоила в 25 мл безводного хлористого метилена по каплям при охлаждении льдом добавляют к раствору 5 г 7-метилтиоацетамидо-3-(5-оксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-З-цефем-4карбоновой кислоты в 50 мл безводного пиридина. Раствор перемешивают 3,5 ч при той же температуре и 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в смесь 300 мл ледяной воды и 400 мл этилацетата, устанавливают рН 1-2 10%-ной соляной кислотой и отделяют этилацетатный слой. Водный слой экстрагируют этилацетатом и объединяют зтилацетатные экстракты, которые промывают 5%-ной соляной кислотой и водой и высушивают над сульфатом магния. Остаток, полученный после удаления растворителя при пониженном давлении, растворяют в хлороформе. Этот раствор хроматографи руют на 100 г силикагеля, применяя хлороформ в качестве проявителя, и элюируют смесью метанола и хлороформа

(1:5). Получают в виде порошка 5,7 г 7-метилтиоацетамидо-3-(5-пальмитоилоксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Порошок растворяют S 60 мл безводного ацетона и к раствору добавляуот оС-этигексаноат натркя. Кристаллы, образовавшиеся после выдержки в течение 1015 ч в холодном месте, отфильтровывают, ацетоном и получают 3,58 г натриевой соли 7-метилтиоацетамидо-3-(5-пальмитоилоксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл, 145-150с (разложение).

Б, При процедуре, описанной в приере ЗА, из соответствующих исходных родуктов получают следующие соединеия ; 7-метилтиоацетамидо-З-(5-изобутиилоксиметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) иометил-З-цефем-4-карбоновая кислоа (в виде масла) и ее натриевая оль, т.пл. 200,5-202°С (разложение), изобретения 1.Способ получения производных 7-ацетамидо-З-цефем-карбоновой кислоты общей формулы R2-:K-CH-CONH -jj/ }о -NyJ-CHj-Ki е R - Н, группа -S-CH.,-CH ОН, группаR - пятичленная гетероциклическая группа, содержащая 3 или 4 атома азота и замещенная группой СН,, пятичленная гетероциклическая группа, содержащая 2 атома азота и 1 атом серы, незамещенная или замещенная группой СН или группой CHjOCOy, где У-изо-C.,,H-, или н-С 2-пропинил,бензоиламинометил, С -С -алкил, аллил, группа-. CgHgCOCHj-, CgHs- -, , причем,когда R водород, Rg не является С -Сд-алкилом; водород, метил или фенил; группа - S -,-SO, -SO, тличающийся тем, что 7мино-3-цефем-карбоновую кислоту обй формулы .CHe-R, е R. - имеет указанные значения, двергают взаимодействию с замещенй уксусной кислотой общей формулы Rj X СН (Rj) -СООН е имеют указанные значе- я, в среде органического растворитев присутствии основания и процесс дут при (-65)-30 С.

l 66860720

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю- Источники информации, принятые во щ и и с я тем, что в качестве основа- внимание при экспертизе ния используют бикарбонат щелочного i. Бюлер К. и др. Орг-анические синметалла или триалкиламин.тезы, ч. 2, М., 1973, с, .384.