К-N
(
н.
(И)
или ее дисолей калия, натрия или аминов, таких как триэтиламин или прокаин, заключающийся в ацилировании У -амино-Уо/-метокси-3-(1-метилтетразол-5 Ил)тиометил-1-оксадетиа-3 цефем-4-карбоновой кислоты или ее производного производным ot-(п-оксифенил) малоновой кислоты с выделением целевого продукта в виде свободной дикислоты или ее дисоли 1 .
Соли дикислоты представляют собой формы антибиотика, пригодные для парэнтерадьного введения антибиотика.
как и в случае большинства ft -лактамовых антибиотиков, таких как пенициллины и цефалоспорины. Хотя фармацевтически приемлемые соли окса-$ -лактамовой кислоты известны, они не получены в виде кристаллов с достаточной стабильностью. Например, динатриевую соль 7Э Г -кapбoкcи-t.-(n-oкcифeнил)aцeтaмидo -7 -метокси-3-(t-метилтетразол-5-ил)тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-А-карбоновой
кислоты динатриевую соль окса-/5-лактамовой дикислоты формулы
о
I
с I I 1 -.. -и
No oM tej-sJi
-оN-:
Со О на
ен,
(Ж)
о
получают в аморфном виде.
Цель изобретения - повышение ста:бильности солей окса- -лактамовых кислот.
Эта цель достигается настоящим способом получения новой кристаллической формы О-конфигурации полуторной натриевой соли 7 -М-карбокси-«1-(п-оксифенил)ацетамидо -7о1-метокси-3(1-метилтетразол-5 йл)тирметил-1 -оксадетиа-3 цефем- -карбоновой кислоты полуторной натриевой D-соли окса- -лактамовой дикислоты) формулы I, который заключается в том, что К водному раствору смеси соединения формулы II и соединения формулы III в мольном соотношении соединения формулы II к соединению формулы ItI от 1:1 до 1:6, предпо4тительно от 1:1 до 1:2, соответственно добавляют ацетон и раствор охлаждают до температуры от -35 ДО -ЮС.
Полуторную натриевую О-соль дикислоты формулы I получают в виде кристаллических игл, плавящихся в интервале от 175 до с разрушением. Ультрафиолетовый спектр поглощения .раствора этой соли в метиловом спирте имеет максимумы поглощения при 228 нм( 17300) и при 270 нм( f , 11800).
Соотное D-эпимера к L-эпимеру в полученной по предлагаемому способу полуторной натриевой соли определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и это соотношение варьируется от 93 до Э8 Dэпимера.
Солевую форму, получаемую по предлагаемому способу как полуторную натриевую соль, охарактеризовывают с помощью атомно-абсорбционного анализа продуктов, элементного анализа и титрования. Рассчитанное процентное содержание натрия в полуторной натриевой соли равно 5,5б. Процентное содержание натрия, полученное с помощью атомно-абсорбционного анализа с учетом содержания воды (определение воды по Карлу Фишеру) и присутствия некоторого количества ацетона в продукте, находится в пределах ошибки эксперимента, хотя и изменяется от кристаллизации к кристаллизации. Полуторная натриевая D-соль в вод имеет первоначально рН а в результате титрования ее раствора в воде наблюдаются следующие три значения рКа: рКа 2,S; рКа2 3«7; рКа 10,2. Полуторная натриевая соль формулы I образует фармацевтически удоб ную кристаллическую форму, которая может быть использована для приготов ления парэнтерально назначаемых рецептур. Согласно способу по изобретению смесь 0,1-дикислоты формулы I и 0,1-дийатриевой соли формулы III растворяют в воде при 15-35 С и .раствор разбавляют ацетоном до достижения точки помутнения, затем раст вор охлаждают до температуры кристаллизации от -35 до до тех пор, пока протекает кристаллизация О-эпимерной полуторной натриевой соли, кристаллическую полуторную натриевую соль отделяют от холодного раствора, промывают подходящим растворителем, таким как ацетон или диэтиловый эфир, и сушат. Кристаллизацию О-эПимерной полуторной натриевой соли вызывают путем добавления в качестве затравки О-эпимера полуторной натриевой соли в холодный водный раствор в точке помутнения. В данном процессе фильтрат, остающийся после выделения полуторной натриевой 0-соли, можно снова исполь зовать для получения дополнительного количества D-зпимера. Для получения дополнительной полуторной натриевой D-соли фильтрат разбавляют аце тоном до достижения точки помутнения и охлаждают до температуры кристаллизации. 0,1-дикислоту и ее 0,1-динатриеву соль можно смешивать вместе в различ ных пропорциях в твердом состоянии до растворения в воде, либо растворять в воде по отдельности и смешивать в виде растворов. Кроме того, раствор дикислоты и динатриевой соли для использования в данном способе может быть получен добавлением от 1 до 1,5 эквивалентов гидроокиси нат рия в суспензию аморфной О,.-дикисло ты в воде. 0,1-дикислота частично ра створима в воде. После этого конечный раствор разбавляется ацетоном и охлаждается до температуры кристаллизации. Хотя концентрация водного раствора D,L-дикислоты и 0,1-динатриевой соли не является определяющим параметром, однако наибольшие выходы полуторной натриевой D-соли наблюдаются при концентрации раствора от 0,1 до 1 г суммарного веса 0,1-дикислоты и 0,и-динатриевой соли на 1 мл вОды. Как указано выше, 0,и-дикислота и 0,1-динатриевая соль могут быть в растворе в различных соотношениях друг к другу. {Дольноеотношение D,Uдинатриевой соли к 0,1-дикислоте в растворе может быть равно от 1:1 до 6:1. При более высоких отношениях дисолй к дикислоте 0,1-динатриевая соль может соосаждаться с целевой полуторной натриевой 0-солью. Предпочтительное соотношение равно от 1 до 2 моль 0,1-динатриевой соли на 1 моль D,Lдикислоты. При разбавлении водного раствора. 0,и-динатриевой соли и D,L-дикислоты ацетоном точка помутнения достигается при содержании в разбавленном растворе от 80 до 90 по объему ацетона. Получаемые по предлагаемому способу кристаллы полуторной натриевой D-соли сальватированы ацетоном. Ацетон содержится в виде сольвата в количестве приблизительно 1:1 ho отношению к полуторной соли. Ацетон слабо связан с кристаллами полуторной соли и большая его часть может быть удалена выпариванием под вакуумом. Ацетон служит в качестве осадителя, а также участвует в образовании кристаллического сольвата, и таким образом способствует образованию кристаллической полуторной натриевой соли. Чистоту полуторной натриевой D-соли можно повысить путем перекристаллизации. Например, полуторную натриевую О-соль растворяют в воде и раствор разбавляют ацетоном до точки помутнения. При выдерживании при температуре кристаллизации полуторная натриевая D-соль вновь выпадает в осадок в виде кристаллических игл, сольватированных ацетоном. В соответствии с предлагаемым способом получают кристаллическую полуторную натриевую D-соль, практически свободную от L-эпимера. Используемое здесь выражение практически свободная от L-зпимера означает, что кристаллическая полуторная соль.содержи 90 или более D-эпимерной формы. Как отмечалось выше, соотношение D-эпимера и L-эпимера в кристалличе кой полуторной натриевой соли определяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Применяют следующую ВЭЖХ-систему: колонка Waters Associates Bondpak C-l8; скорость потока 3 мл/мин; рас воритель: 100 ч. 0,1 и. ацетата аммония, 6 ч. мetилoвoгo спирта; раст воритель образца фосфатный буфер, рН У,; концентрация образца 1 мг/м объем пробы 15 мкл. Пример. Смесь 0,5 г окси- -лактамной 0,1-дикислоты и 0,5г аморфной 0,1-динатриееой соли растворяют в 1,5 мл воды и при комнатно температуре в раствор по порциям до бавляют ацетон до появления слабой мутности. Раствор охлаждают, затравливают кристаллами натриевой D-c ли и выдерживают при температуре пр лизительно -20°С в течение несколь ких часов. Кристаллическую полуторную натриевую О-соль, высадившуюся из холодного раствора, собирают путем фильтрования, промывают ацетоно и сушат под вакуумом. Сухие кристал лические иглы весят 0,257 г. (ристаллы плавятсяс разрушением при 175-180°С. Анализ с помощью жидкостной хроматографии высокого давления показы вает, что кристаллический продукт содержит 93% О-эпймера и 7% L-эпимера . П р и м е р 2. Раствор 2,5 г 0,1-окси- f -лактамной динатриевой соли и 2,5 г 0,1-окси- -лактамной дикислоты в 5 мл воды разбавляют ац тоном при комнатной температуре до достижения точки помутнения. Для кр таллизации слабо мутный раствор охлвждэют до . Кристаллическую D-окси-J8-лактамную полуторную натриевую соль собирают путем фильтрации, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Сухие кристаллы весят 2,77 Фильтрат разбавляют ацетоном до точки помутнения и выдерживают при . Вторичный выход полученной полуторной натриевой О-соли равен 0, г. Кристаллический продукт со держит 7,5 воды (Карл Фишер) и 96,7% О-эпимера (ВЭЖХ). П р и м е р 3. PafTBOp 0,6 г D,L -окси- -лактамной динат 5иевои соЛИ и 0,3 г D,L-дикислоты (соотношение 2:1) в 0,9 мл воды разбавляют ацетоном доточки помутнения и выдерживают для кристаллизации при температуре приблизительно -20°С. Кристаллы полуторной натриевой О-соли фильтруют, промывают и сушат. Кристаллический продукт весит 0,55 г. Пример. Перекристаллизация D-окси- -лактамной полуторной натриевой соли. Раствор 2,068 г полуторной натриевой D-соли в 2 мл воды разбавляют ацетоном до точки помутнения и после затравки выдерживают при температуре приблизительно -20°С. Первичный выход полуторной натриевой О-соли собирают фильтрованием, промывают и сушат. Бесцветный кристаллический продукт весит 9бО мг. Для перекристаллизованной полуторной натриевой О-соли получены следующие аналитические-данные. Рассчитано,: С 2,03, Н 3, N и,71. C2oH|8,5NeOq Ма,,5-1НгО Найдено,%: С 2,00; Н 3,19; N 1i,52. Натрий по атомно-абсорбционному анализу. Рассчитано: Na 5,56 (с учетом 7,% воды и 5% ацетона). Найдено: Na 5,9. Отношение D/L (ВЭЖХ),%: 95,7; tJ. Титрование (N20): первоначально рН 3,8; рКа, 2,5; рКаг 3,7; рКа 10,2. При титровании для завершения титрования образца полуторной натриевой соли от рН 3,7 до рН 5,7 требуется 0,5 эквивалента гидроокиси натрия. Кажущийся молекулярный вес (титрование) 5бЗ; остаточные растворители (ЯМР): ацетон 5,15%; содержание воды (Карл Фишер) 7,36%, Удельное вращение: -l8,05 (рН 7,0, буфер); -Т11,53(рН 7,0, буфер). Пример5. В раствор 1 г (1,92 ммоль) аморфной 0,и-дикислоты в О,«8 мл воды добавляют 2,28 мл гидроокиси натрия (2,28 ммоль). После .добавления основания раствор разбавляют ацетоном до точки помутнения и охлаждают при температуре приблизительно . Холодный раствор затравливают кристаллами полуторной натриевой D-соли и выдерживают на холоде. Полуторную натриевую О-соль, выкри
