ционным спектром при рентгеноструктур ном анализе (получен при использовании рентгеновского излучения с медного -катода, пропущенного через никелевый фильтр (Си : Ni), с длиной волны Л 1,5405), где d - межплоскостные расстояния, а относительные интенсивности ) : заключающимся в том, что натриевую , соль 7- (0-2-формилокси-2-фенилацетамидо) -3- (1-метил-1Н--тетразолил-5-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислот или 7-(П-2-формилокси-2-фенилацетами до)- 3-(1-метил-1Н-тетразолил-5-тиоме тил)-З-цефем-4-карбоновую кислоту и натриевую соль 2-этилгексановой кисл ты в смеси ацетона и изопропанола, перекристаллизовывают путем обработк смесью полярного органического раств рителя, выбранного из группы метанола, этанола, формамида, диметилформамида,диметилацетамида и диметилсульфоксида,. и смешивающегося с ним антирастворителя, выбранного из группы изопропанола, н-пропанола, ацетонитрила, пропионитрила, бутиронитрила, диэтилового фира,ацетона,метилэтилкетона, и диэтилкетона в отношении 1,25: по объему соответственно при с последующим выделением выкристаллизовавшегося целевого продукта. Новую кристалли-ческую форму натрие-55 вой соли 0-формилцефамандола, полученную по предлагаемому методу, обозначают как J.-форму. Эта j -форма получается в виде бесцветного, белого твердого вещества, которое при рас- Q смотрении в поляризационном микроскопе имеет вид маленьких двоякопреломпяющих иголочек. Эта у -форма натриевой соли 0-фор милцефамандола проявляет в отличие of д сь - и -форм сравнительно низкое сродство к атмосферной влаге. Благодаря этой низкой тенденции поглощать влагу из воздуха -кристаллическая форма обладает более высокой стабильностью в твердом состоянии. Кроме того, низкое средство j -формы к влаге воздуха обеспечивает более длительную сохранность соединения в твердом состоянии . J -форма поглощает всего лишь около 1 вес.% воды при выдержке в атмосфере с относительной влажностью 6070% при . В том же диапазоне относительной влажности воздуха cTt- -форма поглощает 8-9 вес.% воды, а & -форма (гидратированная) поглощает 55,5 вес. % воды. Соответствующие растворители, которые могут быть использованы в процессе кристаллизации --формы натрий-0-формилцефамандола, выбира}от из числа относительно полярных органических растворителей, в которых натриевая соль 0-формилцефамандола растворяется в заметных количествах. Для этой цели можно использовать спиртовые растворители типа метанола или этанола, а также более полярные растворители, например, формамид, диметилформамид, диметилацетамид и диметилсульфоксид. Под терг-даном антирастворитель подразумеваются органические растворители, в которых соль 0-формилцефамандола не растворяется в сколько-нибудь заметных количествах и которые, как правило, являются менее полярными, чем растворители, используемые для приготовления раствора натриевой соли 0-формилцефамандола. Примерами таких антирастворителей (осадителей) являются, например, изопропанол, н-пропанол, ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил, диэтиловый эфир, ацетон, метилэтилкетон и диэтилкетон. Эти антирастворители, используемые для кристаллизации упомянутой соли антибиотика, хорошо смешиваются с растворителями, которые используются для растворения этой соли, К числу предпочтительных вариантов комбинаций растворитель-антирастворитель (растБоритель-осадитель), применяемых для получения у -кристаллической формы антибиотика, относятся, например системы: метанол-иэопропанол, диметилацетамид ацетонитрил,диметилформамид - изопропанол и метанол - н-пропанол.Поскольку растворитель является более полярным, чем антирастворятель в любой данной комбинации растворитель-антирастворитель, то любой растворитель может быть либо растворителем, либо антирастворителем в любой указанной комбинации в зависимости, от его полярности относительно другого растворителя. Так, например/ к числу таких дополнительных комбинаций типа растворительантирастворитель относятся лиметилформамид-ацетон и ацетон-изопропано.п, , При проведении кристаллизации - . предпочтительно использовать концентрированный раствор -натриевой соли 0-фор№1лцефамандола, Применение разбавленных растворов этой соли тре- 5 бует для Начала кристаллизации значи тельно больших объемов антирастворителя. Использование больших объемов растворителя и антирастворителя явля ется нежелательным в условиях осуществления этой операции в промышлен ном мааитабе. Для получения растворов натриевой соли 0-формилцефамандола можно также использовать смеси растворителей. Применение концентрированных растворов этой соли в полярных растворителях типа диметилформаь-п-ша или диг-кти ацетаг-дада требует больших объемов антирастворителей для индуцирования кристаллизации -формы. Желательно использовать смеси поляр ного растворителя с менее полярны ми растворителями для приготовления раствора соли для того, чтобы избежать использования больших количеств антиосадителя. Так, например, концентрированный раствор соли может быть получен в смеси диметилформамида и ацетонитрила, причем j осаждается в этом случае при разбавлении раствора любым подходящим анти растворителем, например изопропанолом. Кристаллизация -формы может быт проведена при 0-65°С, предпочтительн 20-25°С. Процесс кристаллизации осуществля ют с использованием практически сухи растворителей и осадителей. Присутст вие некоторого количества воды в рас верителях можно допустить при осуществлении кристаллизации, однако нуж но стремиться к тому, чтобы количество воды, присутствующей в системе, было сведено до для того, чтобы избежать образования гидратированной Е) -кристаллической формы натрий-0-формилцефамандола. Натриевая соль 0-формилцефамандол используемая для кристаллизации с целью получения j--формы, может находиться в любом твердом состоянии. Та например в качестве исходного матери ла можно использовать аморфную, полу кристаллическую и сС- или д-кристалл ческие формы упомянутой соли. В альтернативном варианте - --форма натрий-0-формилцефамандола может быть выкристаллизована из смеси свободной, кислой формы 0-формилцефамандола и натриевой соди 2-этилгексановой кислоты в системе растворитель-осадитель типа ацетон-изопропанол (1,25:1 по объему). Поэтому лока в смеси растворителя и осадителя присутствует источник натрий-0-формилцефамандола,
превращение 0-формялцефамандола в целевую -j -кристаллическую форГЛу будет иметь место.
Низкое сродство -кристаллической формы к атмосферной влаге в условиях высокой относительной влажности воэдуха обеспечивает высокук- стабильность соли в твердом состоянии, которая значительно превосходит стабильность известной & -формы, которая является гидратированной. Вода, присутствующая в -кристаллической форме, может промотировать гидролиз 0-формильного сложного эфира в твердом состоянии, что приводит к нестабильности соединения даже в условиях низкой относительной влажности воздуха. Пример 1. К 21,6 кг (17,8 л) 98%-ной муравьиной кислоты прибавляют 1,14 кг (7,5 моль) D-(-)-миндальной кислоты и реакционную смесь нагревают в течение 4ч при в условиях непрерывного перемешивания.Избыток муравьиной кислоты упаривают в вакууме и оставшийся сироп растворяют в 6л бензола. Полученный раствор промывают двумя порциями воды по 6л и органический слой сушат над безводным сульфатом магии я. Затем осушаюший агент отфильтровывают и про.ывают на фильтре 1, Ьл бензола, причем эти промывные порции растворителя объединяют с фильтратом. Высушенный фильтрат упаривают досуха и в остатке получают 0-формильное производное D-(-)-миндальной кислоты в виде сиропа. Этот продукт можно закристаллизовать, обрабатывая циклогексаном, в результате чего получают вещество с т. пл. 55-58°С. щество с 0-Формильное производное миндальной кислоты, полученное в виде сиропа по методике, описанной выше, перемешивают в течение 2 ч с 2,9 кг (1,7ьл) тионилхлорида при 70°С, Избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме и оставшийся зеленый раствор подвергают фракционнор перегонке при пониженном остаточном давлении. О-Формилманделоилхлорид (хлорангидрид 0-фopI 1Ил индальной кислоты) перегоняют при т.кип. 127-130°С (15 мм рт. ст.) или при 108-112°С (7 мм рт. ст.). Удельное вращение получе ного соединения .25 -ll5°C. Элементный анализ: Вычислено , % : С54Л2; Н 3,55; СЕ 17,85. Найдено, %: С 54, 17; Н 3, 48; С 17, 95. К 13 л этилацетата прибавляют 851,1 г (2,59 моль) 7-амино-З-(1-метил-1Н-тетразолил-5-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,361 г (10,37 моль) монотриметилсилилацетамида, смесь перемешивают при 50°С до образования прозрачного раствора. Этот раствор охлаждают до 20 С и при перемешивании постепенно прибавляют к нему 514 г (2,59 моль) 0-формилманделоилхлорида, регулируя скорость прибавления таким образом, чтобы при охлаждении снаружи льдом поддерживать температуру реакционного раствора на уровне 20-25°С, После завершения прибавления 0-формилманделоилхлорида ре1акционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной тегшературе. Затем к реакционной смеси прибавляют 5 л воды и разбавленную таким образом смесь перемешивают еще 10 мин. После этого органический слой отделяют и дважды промывают свежими порциями воды. Объединенные промывные воды экст рагируют 1,5 л этиланетата и получен ный экстракт объединяют с ранее промы тым органическим слоем. Объединенный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и после удаления осуи1ител фильтрованием паривают в вакууме на водяной бане при 25°С, В остатке пос ле упаривания получают 1460 г 7-(D-2-формилокси-2 фенилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразолил-5-тиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде застывшей желтой пены. Этот продукт растворяют в 5 л ацетона и полученный раствор смешивают с раствором 430 г , (2,59 моль) натриевой соли 2-этилгек сановой кислоты в 5,4 л ацетона. В объединенный раствор вносят затравку и остяиляют при перемешивании и охлаж дении на ледяной бане на 1,5 ч. Выпавш - кристаллический осадок натриевой соли 7-(П-2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразолил-5-тиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты отфильтровывают и промывают 5 л ацетона, Вьщеленную кристалличес кую соль сушат в течение ночи в вакуум-сушильном шкафу при . Получают 1060 г (80%) целевого продукта, имеющего т. пл, 182-184°С. Ультрафио летовый спектр поглощения: Е (эта нол) 208 нм. Пример 2. Юг натриевой со ли 0-формилцефамандола растворяют в 200 f-ui безводного метанола и раствор фильтруют с целью удаления нерастворившихся частиц. К этому прозрачному раствору медленно при перемешивании прибавляют безводный иэопропиловый спирт до появления легкого помутнени Помутневший раствор оставляют стоять в течение 4 ч для завериения кристал лизации J- -формы. Выпавшие кристаллы от;|еляют от маточного раствора фильт рованием и промывают на фильтре смесью безводного метанола и безводного изопропилового спирта. Продукт c niiaT при 40°С в вакуум-сушильном шкафу в течение 4 ч. Выход целевого продукта 75%, высушенные кристаллы имеют т. пл. 190С, Пример 3. К концентрированному раствору -формы 0-формилцефамандола в диметилформамиде прибавляют по каплям при перемешивании (температура 20 °С,) сухой ацетонитрил до появления помутнения. После этого раствор оставляют стоять свыше 4 ч для завершения кристаллизации J--формы. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и сутлат в вакууме при . Пример 4. К раствору 18,82 г кислой форг-ы 0-формилцефамандола в смеси ацетона и изопропанола (1:1 по объему) прибавляют по каплям при перемешивании (при раствор 6,64 I натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в 40 MJi смеси ацетона и изопропанола (1:1 по объему). Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч, после чего выпавший белый осадок натриевой соли 0-формилцефамандола отфильтровывают. Полученную кристаллическую соль промывают 50 мл смеси ацетона и изопропанола (1:1) и сушат в течение ночи в вакууме при 45°С. После продукт весит 16,62 г (выход 88,3%) , Пример 5, 5г 0-формилцефамандольной свободной кислоты растворяют в 20 мл ацетонитрила до образования прозрачного раствора. Приготовляют второй раствор, содержащий 5 г 2-этилгексаната натрия, растворенного в 30 мл н-пропанола. Затем два раствора смешивают при энергичном перемешивании. Смешанный раствор отстаивают при комнатной температуре и затравливают с помощью нескольких кри стал ликов 3-формы 0-формилцефамандола натрия. Образуются кристаллы у формы 0-формилцефамандола натрия, их отфильтрЬвывгшт и промывают с помощью н-пропанола и эфира, Получеиот продукт с Выходом 85% nocrte сушки. Пример 6, Повторяют процесс примера 5, но раствор остстаивают при , в результате чего получают -форму 0-формилцефамандола натрия с выходом 90% после сушки. Пример 7. Повторяют процесс примера 5, но растворитель н-пропанол заменяют на этилацетат, при этом образуется -форма 0-формилцефамандола натрия свыходом 80% после сушки. Пример 8. 5г 0-формилцефамандольной свободной кислоты растворяют в 20 j-лл адетонитрила и фильтруют до образования прозрачного раствора. Приготовляют второй раствор из 5 г 2-этилгексаноата натрия в 20 мл изопропанола,который затем фильтруют Второй раствор 2-этилгексаноата натрия добавляют к раствору 0-формилцефамандольной свободной кислоты при энергичном перемешивании при комнатной температуре. Раетвор перемешивают в течение 2ч, а осадок - f -форма 0-формилцефамандола натрия - отфильтровывают и промывают с помощью изопропанола и эфира. Выход после сушки 80%. Пример 9, Процесс примера 8 повторяют с той разницей, что раствор перемешивают в течение 2 , и при этом получают j-фо85% 0-формилцефамандола натрия с выходом после сушки. Формула изобретения 1, Способ получения j -криста ческой формы натриевой соли 7-(D -фор;лилокси-2-фенилацетамидо) - 3тил-1Н-тетразолил-ь-тиометил)-З-4-карбоновой кислоты формулы О н I ТГ 1 . с т. пл. 190 и следую1дим р нодифракционным спектром: Расстояние плос- относитель кости решетки интенсивно (J А линий (./(.4 2,750,10 2,560,05 2,36О, 10 2,170,10 2,110,10 отличающийся тем, что натриевую соль 7-{0-2-форм15локси-2-фенилацетамидо) -3-(1-метил-1Н-тетразолил-5-тиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты, или 7-(0-2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразол л-Б-тиометил)-З-цефем-4-карбоновую кислоту и натриевую соль 2-этилгексановой кислоты в смеси ацетона и изопропанола, перекристаллизовывают путем обработки смесью полярного органического растворителя, выбранного из группы метанола, этанола, формамида, диметилформамида, диэтилацетамида и диметилсульфоксида, и смешивающегося с ним антирастворителя, выбранного из группы изопропанола, н-пропанола, ацетонитрила, пропионитрила, бутиронитрила, диэтилового эфира, ацетона, метилэтилкетона и диэтилкетона в отношении 1,25:1 по объему соответственно при 0-65с с последующим выделением выкристаллизовавшегося целевого продукта. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что в качестве полярного органического растворителя используют метанол, а в качестве смешивающегося с ним антирастворителя используют изопропанол, 3. Способ по пп. 1, 2, о т л и чающийся тем, что обработку осуществляют при 20-25 0, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3641021, кл, 260-243,опублик. 1972.
