Способ получения 4 @ -(2-карбоксиэтил)-фенил-транс-4-аминометил-циклогексанкарбоксилата или его гидрохлорида Советский патент 1982 года по МПК C07C101/36 

где R - алкил или цианометил при 25-150 с в присутствии каталит ческого количества кислоты. Выход целевого продукта 35% 3. Недостатком способа является то что выход целевого продукта не пре вышает 35%, что препятствует испол зованию данного способа в промышленности. .Цель изобретения - повышение вы да целевого иродукта. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получени 4 -(2-кapбoкcиэтил)-фeнил-тpaнc-4aминoмeтилциклoгeкcaнкapбoкcилa,тa формулы -/-л-., -CHgCWjCOOH или его гидрохлорида гидролизом эф ра, в количестве эфира используют соединение формулы си„сн,соосц СОО Hg/VCH D где низший алкил или хлорзамёщенный алкил, или алкоксигруппа ил фенил; R(j - водород, низший алкил или алкоксикарбонил или ацетил, и гидролиз ведут водой или 50%-ным водным раствором ацетона в присутс ВИИ органического или неорганическ го основания, такого как карбонат или бикарбонат, или гидроокись нат рия, или триэтила.мин, при 20-80 С при рН среды 5-11. Выход целевого продукта 40-90%. . Соединение -общей формулы (И) по лучают путем взаимодействия транс4-ами номе тилци клогексанкарбонилгал генида или его соли формулы у -ЙОХ с соединением формулы --сн„сн, соосн Процесс проводят в таком раствор теле как дихлорэтан, хлороформ, бен зол, толуол или диоксан, при 30 110°С. Соединение формулы (II) обладает преимуществом, которое заключается в том, что в условиях мягкого щелоч ного гидролиза ацетонильная сложноэфирная группа легко расщепляется, в то время как фенильная сложноэфирная группа остается негидрализованной. Гидролиз проводят простым суспендированием соединения формулы (П), в воде или в 50%-ном ацетоне в присутствии основания. Гидролиз проводят при рН 5-11. Примерами пригодных и предпочтительных оснований, которые могут использоваться в гидролизе, являются гидроокиси щелочных металлов или соли щелочных, или металлов слабых кислот, такие, как карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроокись натрия, или органические основания такие, как тризтиламин. Количество используемого основания не лимитировано. Например, в случае гидролиза солей присоединения кислот промежуточного соединения формулы (П), для протекания реакции гидролиза достаточно эквимолярного количества или слегка выше молярного избытка основания по отношению к соединению формулы (II) . Температура гидролиза зависит от типа используемой для промежуточного соединения формулы (П) защитной группы или от типа и количества используемого основания, или от значения рН реакционной системы. Тем не менее, реакцию гидролиза проводят при 20-80°С. Получение исходного вещества (пример). 49,9 г 4-оксифенилпропионовой кислоты растворяют в 160 мл диметилформамида при комнатной температуре (около 25°С), добавляют 21,8 г карбоната калия. Затем к раствору при прикапывают 29,1 г монохлорацетона. Реакция протекает при 80-90°С 1 ч. После протекания реакции диметилформамид отгоняют и получают остаток который растворяют в дихлорэтане, а затем раствор промывают водой, дихлорэтановый слой отделяют, .растворитель отгоняют. Получают 64,7 г (выход 97%) ацетонил-4-оксифенилпрО1« пионата. После перекристаллизации из диизопропилового эфира получают бесцветные кристаллы с т. пл. 64,. Зачислено,%: С 64,85; Н 6,35. Найдено,%: С 64,99; Н 6,39. Другие исходные соединения могут быть получены .аналогичным образом. Точки плавления и величины, найденные согласно элементарному анализу, типичных примеров исходных соединений представлены в табл. 1.

НО ЧОУ НгСКгС ООС

Таблица 1

,tiOKi

/

Приме р 1. а) 63,3 г ацетонил 4-оксифенилпропионата подвергают . взаимодействию с 60,4 г хлорангидрида транс-4-аминометилциклогексанкарбоновой кислоты гидрохлорида в 260 мм 1; 2-дихлорэтан а, при 60-70 С и при перемешивании в течение 2,5 ч. По окончании реакции кристаллический осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 105,5 г (выход 93,1%) 4-(2ацетонилоксикарбонилэтил)-фенилтранс-4-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида, Продукт перекристаллизовывают из 5%-ного водного раствора изопропилового спирта и получают бесцветные кристаллы ст. пл. 199°С (разложение).,

Вычислено,%:С 60,37;Н 7,07;N 3,52; се 8,91.

GrjoH eNOsce

Найдено,%:С 60,45;Н 7,02; N 3,61;

СС9,04.

б) 4,97 гидрохлорида 4 -(2-ацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс-4аминометилциклогексанкарбоксилата, полученного как описано выше, смешивают с водным раствором (60 мл), содержащим 2,10 г бикарбоната натрия, взаимодействие осуществляют 40 ч при перемешивании, при 40°С. По окончании реакции, выпавшие кристгшлы отфильтровывают и высушивают с получением 3,56 г (выход 93,4%) 4-(2-карбоксиэтил)-фенил-транс-4-аминоме9илциклогексанкарбоксилата.. Затем продукт обрабатывают водным разбавленным раствором соляной кислоты с получением 3,84 г (выход 89,9%) соответ/ствукяцей соли с т.пл. (раэложение)г

Пример 2. а) Гидрохлорид 4 -(2-ацетонилоксикарбонилзтил)фенил-транс-4-аминометилциклогексан-карбоксилата, полученный в примере 1(а), растворяют в воде и полученный водный раствор нейтрализуют разбавлением водным раствором бикарбоната натрия рН 8-8,4 при комнатной температуре. Полученные кристаллы отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из ;водиого метанола с получешем свободного (2-ацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс-4-аминометилциклогексанкарбоксилата, имеющего т. пл. (разложение) . Рассчитано, i;С-66,46,- Н 7,53 N 3,88 c-io N05 Найдено, % : С 66,34 Н 7,34 N 3,98, б) 4,52 г.свободного 4 - (2--ацетоиилоксикарбонилэтил)-фенил-транс4-аминометилциклогексанкар&оксилатасуспензируют в 60 мл воды и затем гидролизиругот при 40ч при пере-, мец/ивании. По окончании реакции ,рас вор обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1 (б) , с получением 3,25 г (выход 85,1%) целевого продукта. Пример 3. а) 8,50 г oL-метилацетонил-4-оксифенилпропионата п вергают взаимодействию с 6,37 г гид рохлорида транс-4-аминометилциклоге санкарбонилхлорида в 50 мл 1,2-диХлоратана при 65-70 С при перемешива НИИ в течение 3,5 ч. По окончании реакции растворитель удаляют из реакционной Смеси путем отгонки и полученный остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Полу чают 9,74 г (выход 78,4%) 4- (2-с(.метил-ацетонилоксикарбонилэтил)-фенил- транс- 4- аминометилцикл ore к сан ка боксилата гидрохлорида с т.пл,187°С (разложение). Вычислено, %:С Н7,43; N 3,40; С 8,61. Сг. Найдено, % : С 61,20; Н 7,29; j N 3,46; С 8,64. б) 5,15 4 -(2- 1-метилацетонило сикарбонилэтил)-фенил-транс-4-амино метилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида добавляют к 100 мл 5%-ного ВОДНОГО раствора бикарбоната натрия и смесь обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1(6), Получают 3,17 г (выход 83,0%) целевого продукта. Пример 4. а) 15,8Ь г еС, ацетилацетонил-4-оксифенилпропионатподвергают взаимодействию с,10,60 г гидрохлорида транс-4-аминометилцикл гексанкарбонилхлорида в 50 мл 1,2дихлорэтана при 65-70 0 при перемешивании в течение 3ч. По окончании реакции растворитель отгоняют, полу ченный остаток растворяют в диэтило вом эфире. Кристаллический осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 21,0 г -(выход 95,5%) 4- (2-dацетилацетонилоксикарбонилэтил)-фенил- транс- 4 -аминометилцикло гексанкарбоксилата гидрохлорида. Продукт перекристаллизовывают из иэопропилового с получением кристаллов бледно-желтого цвета с т,пл, 144с (разложение). Вычислено,%: С 60,06; И 6,87; N 3,18; се 8,06. Саа зоМОь се, Найдено,%: С 59,95; Н 6,80; N 3,46 ; е 8,09. б) 5,50 г 4-(- об -ацетилацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс-4-аминометилцикло ге к сан карбоксил ат а гид- рохлорида добавляют к 100 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и гидролизуют при 40°С 29 ч при перемешивании. Реакционный раствор обрабатывают, как описано в примере 1(6). Получают 2,79 г (выход 73,0%) целевого эфира. Пример 5, а) 17,70 г с.-этоксикарбонилацетонил-4-оксифенилпропионата подвергают взаимодействию с 10,60 г гидрохлорида транс-4-аминометилциклогексанкарбонилхлорида в 50 мл дихлорэтана при 65-70 с при перемешивании 3ч. По окончании взаимодействия растворитель отгоняют и полученный остаток растворяют в диэтиловом эфире. Кристаллический осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси изопропилового спирта и Н-гексана. Получают 17,05 г (выход 72.6%) 4 - (2-d,-этоксикарбонилацетонилоксикарбонилэтил) -фенилтранс -4 -аминометилцикло гек сан карбоксилата гидрохлорида с т.пл, 140°С (разложение) Вычислено,%: С 58,78; Н 6,86; N 2,98; се 7,54. ,riNO-,Ce Найдено, % : С 58,62; Н 6,88; N 2,88; С 7, 44. б) 5,87 г 4- (2-о1-этоксикарбонил , ацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс4-аминометилциклогексанкарбоксилатагидрохлорида растворяют в 100 мл 5%ного водного раствора бикарбоната натрия и полученный раствор обрабатывают таким же образом, как описано в примере З(б) , с получением 2 74 (выход 71,9%) сложново эфира. Пример 6, а) 1,80 г у -хлорацетонил-4-оксифенилпропионата подвергают взаимодействию с 1,48 г гидрохлорида транс-4-аминометилциклогексанкарбонилхлорида в 10 мл дихлоратана при 65-70°С при перемешивании в течение 3ч. По окончании реакции кристаллчческий продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 2,62 г (выход 86,8%) 4-(2-ir -хлорацетонилоксикарбоНИЛэтил)-фенил-транс-4-аминометил циклогексанкарбоксилата гидрохлорида. После перекристаллизации из водного изопропилового спирта продукт получают в виде бесцветных кристаллов с т,пл. 200С (разложение) . Вычислено,%:С 55,56; Н 6,29; N 3,24; СЕ 16,40, СадН(1.7 Ое-се а Найдено, % : С 55,53; Н 6,20; N 3,44; се 16,17, б) 5,40 г 4 - (2- -хлорацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс-4аминометилциклогексанкарбоксилатагидрохлорида растворяют в 100 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Затем раствор обрабатывают таким же образом, как описано в примере 3(6), с получением 1,98 г (выход 52,0%) целевого эфира. Пример, а) 12,О г фенил4-оксифенилпропионата подвергают взаимодействию с 8,49 г гидрохлорида транс-4-аминометилциклогексанкарбонилхлорида в 50, мл дихлорэтана. Реакционный раствор обрабатывают, как описано в примере 1 (а). Получают 16,09 г (выход 87,4%) (2-фенацило сикарбонилэтил)-фенил-транс-4-аминометилдиклогексанкарбоксилата гидрохлорида. После перекристаллизации из эфира получают продукт в виде бесцветных кристаллов с т.пл. (разложение). Вычислено,%: С 62,28; Н 6,57; N 3,05; СЕ 7,71. CrisHsoNOsce Найдено, % : С 65,22; Н 6,49; N 3,00; се 7,43. б) 5,75 г 4 -(фенацилоксикарбонилэтил) -фенил-транс-4-аминометилциклогексанкарбоксилата гидрохлорида и 5,3 г бикарбоната натрия растворяют в 100 мл 50%-ного водного аце тонового раствора и реакцию проводя при 50°С в течение 45 ч при перемеши вании . По окончании реакции реакционный раствор обрабатывают таким же образом, как описано в примере 1(6) Получают 1,83-г (выход 47,9%) сложного эфира. Пример 9. 4,76 метоксикарбо нилметил-4-оксифенилпропионата подвергают взаимодействию с 4,2 г гидрохлорида транс-4-аминометилциклогек санкарбонилхлорида в 30 мл 1,2 дихлорэтана в тех же самых реакционны условиях, которые описаны в примере 4(6), Получают 7,30 г. (выход 88,5%) гидрохлорида (метоксикарбонилметилоксикарбонилэтил)-фенил-транс4-аминометилциклогексанкарбоксилатаПродукт перекристалпизовывают из эт нЬла с получением бесцветных кристаллов с т.пл. 198°С (разложение). Вычислено,%: С 58,04; Н 6,82, N 3,38; се 8,57. СадНаяНОеСе : С 58,12; Н 6г87; Найдено, % N 3,33; се 8,35. П р и м е р.10. 10,8 г диэтоксикарбонилметил-4-оксифенилпропионатаподвергают взаимодействию с 6,36 г гидрохлорида транс-4-аминометилциклогексанкарбонилхлорида в 30 мл 1,2 дихлорэтана в условиях, описанных в примере 4 (а). Получают 12,7 г (выход 84,7%) гидрохлорида 4 -(2-диэтоксикарбонилметилоксикарбонилэтил)-фени транс- 4 - амин оме тилци кло гё к сан к арбоксилата. После, перекристаллизации и изопропилового спирта получают прюукт в виде бесцветных кристаллов с т.пл. (разложение). Вычислено,%: С 57,65; Н 6,85; N 2,80; се 7,09. C24H5,4.NOBCe Найдено, % : С 57,35; Н 6,61 N 2,77; се 6,98. Пример 11. 4,97 г 4 - (2-ацетонилоксикарбонилэтил) -фенил-транс4-аминометилциклогексанкарбоксилатагидрохлорида растворяют в 100 мл воды, и к полученному раствору добавляют 6,0 МП 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Затем смесь перемешивают при 3 ч для осуществления гидролиза. Реакционный раствор обрабатывают, как описано в примере 1(6). Получают 2,32 г (выход 60,0%) сложного эфира. Пример 12. 4,97 4 - (2-ацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс4-аминометилциклогексанкарбоксилатагидрохлорида растворяют в 50 мл воды и к полученному раствору добавляют 35 мл 2%-ного водного раствора карбоната натрия. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре 43 ч, Реакционный раствор обрабатывают, как описано в примере 1 (б). Получают 3,14 г (выход 82,4%) сложного эфира. Пример 13. 4,97 г 4- (2-ацетонилоксикарбонилэтил-)-фенил-транс4-аминометилциклогексанкарбоксилатагидрохлорида растворяют в 50 мл воды и к полученному раствору добавляют 1,34 г триэтиламина. Затем смесь перемешивают при 40°С 17 ч для осуществления гидролиза. После окончания гидролиза реакционный раствор обрабатывают, как описано в примере 1(6). Получают 2,89 г (выход 75,9%) сложного эфира. Пример 14. (2-ацетонилоксикарбонилэтил)-фенил-транс-4-ами-нометил-циклогексанкарбоксилат подвергают щелочному гидролизу в 5%-ном (вес./об.) водном растворе бикарВрната натрия (при рН 8,0) при 20-70 С. Условия проведения реакции и полученные при этих опытах результаты приведены в табл. 2. т а ь л и ц а 2

Пример 15. 4 - (-ацетонил- оксикарбонилэтил)-фенил-транс-,4-аминсметилциклогексанкарбокснлат подвергают гидролизу в растворе пользуясь буфером (при рН 6-11) для получения целевого соединения (2-кар5,804,97Фосфат калиябура

боксилэтил)-фенил-транс-4-аминометилциклогексанкарбоксилата.

Условия проведения реакции и полученные при этом результаты приведены в табл. 3.

Таблица 3

24

80

50,6