Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 9/,llfi. оксидо-17о, 21-ДИОКСИ-1,4-прегнаяиендиона-3,20, который является промежуточным продуктом в синтезе триамцинолона.
Известен способ получения 9,11 3оксидо-17о,21-диокси-1,4-прегнадиендиона-3,20, заключающийся в том, Что 21-ацетат-17°, 21-диокси-1,4,9(11)прегнатриендиона-3,20 подвергают взаимодействию с N-брбмацетамидом в муравьиной кислоте, содержащей форФшат натхжя с последующей обработкой образовавшегося. 11р-фо1 4иата 9bL-6poM11, 17с,21-триокси-1,4-прегнадиендиона-3,20 в метаноле водным раствором едкого натра при комнатной температуре в течение 16 ч 1.
Недостатками этого способа является относительно низкий выход целевого
.продукта (83,3%) и значительная продолжительность процесса.
Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 9|}, . CKAo-17 JLt 21-диокси-1,4-прегнадиендиона-3,20,заключающийся в том,что 21ацетат-17оС,21-диокси-1,4,9 (11)-прегнатриендиона-3,20 подвергают оксибромированию дибромантином в диоксане/ тетрагидрофуране или третичном спирте в присутствии разбавленной хлорной лсислоты при 5-4 О с в течение 30 мин с последующим дегидробромированием и гидролизом водным раствором едкого натра при рН соответствующем потенциалу стеклянного электрода 350mV. Выход целевого продукта 87% 2.
10
Недостатками этого способа является необходимость хроматографической очистки целевого продукта, а также жесткий контроль величины рН реакционной смеси, требующей использования электродов, что осложняет аппаратурное оформление процесса.
Цель изобретения - упрощение процесса.
ПocтaвлeннaяJцель достигается спо20собом получения 9(i, 11р-оксидО-1711., 21-диокси-1,4-прегнадиендиона-З,20, заключающимся в том, что 21-ацетат17dL, 21-диокси-1,4,9(11) -прегнатриендиона-3,20 подвергают оксибромирова25нию дибромантином в присутствии разбавленной хлорной кислоты в водном ацетоне при с последующим дегидробромированием и гидролизом в смеси метанол-ацетон-вода едким натром, взятым в количестве 3,2-3,5 моль на 1 моль исходного вещества/при 0ЗОС. Выход целевого продукта 92%. Преимуществом способа является повьаиение выхода целевого продукта н «5%, а также использование на стадии оксибромирования болеедешевого и безопасного растворителя - водного ацетона; что упрощает процесс. Отсутствие стадии хроматографической очистки, а также проведение процесса без постоянного Контроля рН также уп рощает процесс. Пример. 9)%,11р оксидо-17а, |21-диокси-1,4-прегнадиендиоН73,20. , К .170 мл ацетона, охлажденного до +10 С, прибавляют при перемешивании 17 г (0,0434 моль) 21-ацетата-17,21 диокси-1,4,9(11)-прёгнатриендиона3,20,34 мл роды и 3,82 г(0,0299 моль 97%-ного дибромантина. Суспензию перемешивают при 10-15 С в течение 30 мин, прибавляют 3,11мл 31,5% хлорной кислоты в 15,3 мл воды и вы-держивают при указанной температуре и перемешивании еще 20 мин. Прибавляют 10%-ный раствор сернистокислого натрия до отсутствия синего пятна на йодкрахмальной бумаге, К реакционной массе приливают 198 мл ме танола, охлаждаиот в токе азота до и прибавляют в течение 1520 мин раствор 5,6 г (0,137 моль) 98% едкого натра и 68 мл воды. Перемешивают 40 мин в токе азота при (+2 С, прибавляют уксуснуюкислоту до-рН 6-6,5. Прекращают пропускание азота, суспензию упаривают в вакууме до остаточного объема л125 мл. Остаток охлаждают до 20°С, прибавляют 730 мл воды, перемешивгиот в течение 1ч при 25-30СИ в течение 2 ч при. , Осадок отфильтровывают, промы вают водой и сушат при 50-6О С до постоянного веса. Получают 14,61г (92,2%)9/,11р -оксидо-17о,21-диокси1,4-прегнадиендиона-З,20 с т.пл. 225 (о1)д +58(с: 0,5, хлороформ); е //,2, 435 (Aw3ix250 нм, метанол). Перекристаллизацией из смеси хлороформ-метанол 1:1 (по объему) получен аналитический образец с т.пл. 22 , (dl} +6 2 , бСс 0,5, хлороформ) см 441 (А та 250 нм, метанол). I Пример2. К 50 мл ацетона прибавляют при пермешивании 5 г (.0,013 моль) 21-ацетата-17(1,21-диокси-1,4,9(11)-прегнатриендиона-3,20, 10 МП воды, охлаждают до и загружают2,59 г (0,0088 моль) 97%-нрг дибромантина. Суспензию перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин,прибавляйт к нер 1,03 мл 28,5%-ной хлорной кислоты и 4,5 мл воды и вьадерживают при и перемешивании еще 20 мин , прибавляют 10%-ный раствор сернистокислого натрия до отсутствия синего пятна на йодч крахмальной бумаге. Температуру реакционной массм поднимают до , приливают 58,3 мл метанола, дают ток азота и прибавляют в течение 15-20 мин раствор 1,85 г (0,0455 моль) 98%-ного едкого натра в 20 мл воды,, перемешивают 40 мин в токе азота при 20+2С, прибавляют уксусную кислоту до рН 6-6,5, Далее реакционную массу обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 3,95 зг (84,95%) 9p,ljprоксидо-17о(, 21-диокси-1,4-прегнадиениона-3,20 с т.пл. 222-223 °С; (Л) + +54° (С 0,5, хлороформ) ; 430 (Miax250 нм, метанол) . П р и м е р 3. К 50 мл ацетона , прибавляют при перемешивании 5 г (0,013 моль) 21-ацетата-1Ъ1,21-диокси1,4,9 (И)-прегиатриендиона-3,20,10 WI воды и 2,59 г ( моль) 97%-ИОГО дибромантина. Суспензию иагревают до 30±2с, перемешивают в течение 30 мин, прибавляют 1,03 мл 28,5%-ной хлорной кислоты в 4,5 мл воды и перемешивайт при указанной температуре еще 20 мин, прибавляют 10%-ный раствор сернистокислого натрия до отсутствия синего пятна на йодкрахмальной бумаге. К реакционной массе приливают 58,3 мл метанола, дают ток азота и прибавляют при 30±2°С в течение 15-20 мин раствор 1,85 г (0,0455 моль) 98%-но- ; го едкогОнатра в 20 4n воды. Перемешивают 40 мин в токе азо,та при указанной температуре, прибавляют уксус-. ную кислоту до рН 6-6,5, Далее реакционную массу обрабатывают аналогично примеру 1, Получают 3,32 (72,0%) 9|Ь,llЭ-oкcИдo-17вL,21-диoкcи-l,4-пpeгнaдиeндиoнa-3,20 с т.пл, 218-219С; (Ы) + +5 4 (С 0,5, хлороформ) ; ., 4 25 ( 250 нм, метанол) Формула изобретения Способ получения 9, 11(-оксидо17oL, 21-диокси-1,4-прегнадиендиона3 20 рксибромированием 21-ацетата17ot-, 21-диокси-1,4,9(11) -прегнатриендиона-3,20 дибромантином в присутствии разбавленной хлорной кислоты в растворителе, и последующим дегкдробромированием и гидролизом водным раствором едкого натра,о тличающийс я тем, что, с целью упрощения процесса, оксибррмирование проводят в водном ацетоне при , а дегидробромирбвание и гидролиз - в смеси метанол-ацетон-вода при. O-ЗОс с использованием едкого натра в количестве 3,2-3,5 моль в расчете на 1 моль исходного вещества. .. Источники инф01 4ации, приня-ше во внимание при экспертизе 1. Патент США W 2989524, кл. 2€0-239.55, 1962. : 2. ПатентПНР № 52126,кл.12025/02, 1964 (прототип).
