Изобретение относится к способу получения новых 1-алкилимидазолов общей формупы-. где А - низший алкил, содержащий 1атома углерода; циклоалкильный и циклоалкенильный остаток, содержащий 4-9 атомов углерода, незамещенный или замещенный метилом, при условии, что когда А является метилом, R не должно быть незамещен ным циклогексилом или к их солям, которые могут найти применение в ме дицине. Известно, что алкилирование в положении 1 легко протекает при дей ствии обычных алкилирующих агентов таких, как галоидных алкилов {|1. Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих цецными фармакологическими свойстватий. Поставленная цель достигается со гласно способу получения соединений общей формулы, основанному на извес ной реакции алкилирования и заключа щемуся в той, что имидазол или его соль подвергают взаимодействию с ш;килирукяцим агентом формулы 2 - А - R , где А и R имеют значения, указанные выше, и Z является хлором или бромом в присутствии алкоголята щелочного металла, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Пример 1. 1-Цикло-октилметилимидазол.Циклооктанметилбромид (5,5 г, 0,027 моль) по каплям добавляют к раствору имидазола, кипящего при температуре кипения с обратным холодильником (2,0 г, 0,03 моль) в растворе натрия (0,7 г, 0,03 моль) и абсолютном этаноле (50 мл). После этого полученную смесь кипятят еще в течение 15 ч с обратным холодильником. Твердый продукт отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток помещают в 2н. соляную кислоту (100 мл) и. прогнивают простым эфиром (25 мл). Водный слой подщелачивают, добавляют 10 н. водный раствор гидроокиси натрия, затем экстрагируют хлороформом (3v50 мл).Объединенные экстракты высушивают над безводным сульфатом магния и хлороформом отгоняют под вакуумом. Полученный маслянистый остаток чистят на колонке с силикагеле1 5, элюируя его смесью этилацетат/метанол (9:1), полученный продукт разогнали под вакуумом. Точка кипения 120-122 С (при О,2 мм рт.ст.). Пример 2. Получение 1-(циклопентилметил)имидазола, Раствор этилата натрия получают, растворяя натрий (2,3 г, 0,1 моль) в абсолйтном этаноле (100 мл). Имидаэо (6,8 г, 0,1 моль) добавляют после этого. Затем смесь нагревают при тем пературе кипения с обратным холодиль ником, после чего по каплям добавляют циклопентилметилбромид (16,3 г, 0,1 моль). Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Полученную смесь оставляют охлаждаться. После этого отфильтровывают твердый продукт и полученный фильтрат вы паривают под вакуумом. Остаток помещают в 2н.НС1 (150 мл) и промывают простым эфиром (50 мл). Полученный .раствор подщелачивают избытком Юн. NaOH, -полученный продукт экстрагируют хлороформом (3x50 ггл) . Объединенные экстракты высушивают над безводным MgSOд, а затем хлороформом отгоняют под вакуумом, в результате чего получают желтоватое масло. Сырой продукт очищают на колонке с силикагелем, элюируя его EtOAc/MeOH (9:1). Фракции полученного продукта объединяют и выпаривают под вакуумом, в результате чего остается 1,9 г слегка желтоватого масла. Его перегоняют под вакуумом. Точка, кипения 68-б9с/0,125 г-1м рт.с Выход 0,95г. Пример 3. Получение 1-(3-циклопентилпропил)имидазола. Раствор этилата натрия получают, растворяя натрий (0,34 г, 0,0148 моль) в абсолютном этаноле (30 мл). Затем добавляют 1,0 г имидазола. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником, по каплям добавляют 3-циклопентилпропилбромид (2,94 г, 0,0153 моля). Затем реакционную сме кипятят с обратным холодильником ещ в течение 20 ч после добавления цик лопентилпропилбромида. Полученную смесь оставляют охлаждаться. Твердый продукт отфильтровывают, а фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток помещают в 2в.НС1 (50 мл) и промывают простым эфиром (25 мл). Полученный раствор подщелачивают избытком 10 H.NaOH, продукт экстрагируют хлороформом ( мл), рбъединенные экстракты высушивают над безводным MgSOj, хлороформ отгоняют под вакуумом, в результате чего получают 2,1 г золотисто-желтого масла . Сырой продукт очищают на колонке с силикагелем, элюируя его смесью EtOAc(MeOH) (9:1). Полученные фракции продукта объединяют и выпаривают под вакуумом, в результате чего получают 1,25 г слегка желтоватого масла. Это масло перегоняют под вакуумом. Точка кипения продукта 69-90°С (0,1 мм рт.ст.). Выход 0,78 г. Пример 4. Получение 1-(циклопентилметил)имидазола. Трет-бутилат калия 3,1 г 0,0277 моль Имидаэол 1,90 г, 0,0279 моль Циклопентилметилбромид 5,3 г, 0,02775 моль н.бутанол 50 мл Сухой азот Циклопентилметилбромид по каплям -добавляйэт (5,3 г, 0,2775 моль) к смеси трет-бутилата калия (3,1 г, 0,0277 моль) и имидазола (1,9 г, 0,0279 моль) в сухом н.бутаноле, причем температура масляной бани составляет 120 С. После добавления (спустя около 20 мин) температуру реакционной смеси повышают до кипения, а кипячение с обратным холодильником при непрерывном перемешивании продолжают в течение 7 ч, после чего проверка с помощью ТСХ, показывает, что реакция закончена. Нерастворимый .родукт отфильтровывают, а бутанол отгоняют при пониженном давлении, в результате чего получают светло-желтое масло. Полученное масло растворяют в 100 мл 2н.НС1, кислый раствор промывают простым эфиром (100 мл). Кислотный раствор подщелачивают Юн.NaOH, а полученное масло экстра гируют (хлороформом 3-50 мл). Хлороформовые экстракты объединяют и высушивают. После выпаривания хлороформового раствора получают 2,0 г светло-желтого масла. Тонкослойная хроматография показала, что в масле все еще присутствует имидазол. Масло вводят в колонку с силикагелем и элюируют его смесью EtOAc (NfeOH) (9:1). После выпаривания фракций, содержащих чистый 1-( циклопентилметил)имидазол получают 1,3 г светло-желтого масла.В результате разгонки масла при пониженном давлении получают бесцветное масло. Точка кипения 92-94°с/ /0,1 мм рт.ст. ,Выход 0,6.3 г. Пример 5. (а) Получение 2циклооктениЛметанола.
К перемешиваемой суспензии параформальдегида (24 г, 0,64 моль) в 98% муравьиной кислоте (100 сг по каплям добавляют при перемешивании циклооктан (69 г, 0,64 моль).После этого добавления полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемети ваянии в течение 2 ч. После добавления воды (100 CMJ и простого
т.кип.80 с/24 мм рт.ст.
1 2 3 4 5 б
т.кип.80-110°С/24 мм рт.ст.
т.кип.110-130с/0,5 мм РТ.СТ.
т.кип.110-116С/0,3 мм рт.ст.
т.кип.11б-130с/0,3 мм рт.ст.
т.кип.130-170°С/0,3 мм рт.ст.
Фракции 1 и 2 объединяют и 10 г обрабатывают щелочью Клайзена ГКОН (10 г), МеОН/31,2 см воды (8 CM)J. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего по данным ТСХ уже не бьто видно изменений. Полученную смесь охлаждают, выливают на ледя- т.кип.
128 С/23 мм рт.ст. 128-130с/23 мм рт.ст.
- т.кип. 130-132 С/23 мм рт.ст.
- т.кип. Спектр ЯМР фракции 9 показал наличие небольшого количества примесей: возможно это были следы циклооктан метанола или гексаметилендиок сана. (b)Получение 2-цилооктенилметил бромида. Раствор трехбромистого фос фора (1,02 см, 0,0105 м) в 40-60 с петролейного эфира по каплям добавляют к раствору.2-циклооктенилкарбинола (2,8 г, 0,02 м)(вышеуказанна фракция 9) и AR. Раствор пиридина (0,104 г, 0,0013 м) в петролейном эфире (15 см) перемешивают и охлаждают до . После добавления сме оставляют нагреваться до- комнатной температуры и при этой температуре о.ставляют на 2 дня. Реакционную сме обрабатывают водой (50 см ) и выделяют органический слой. Водный слой экстрагируют петролейным эфиром в количестве 40-60 см (3 25 см), пос ле чего объединенный органический слой и петролейные экстракты промывают 2N-NaOH (25 см )иводой (25 см Петролейные экстракты объединяют и высушивают над безводным MgSu, а после удаления растворителя под вакуумом получают 2,3 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт перегоняют и получают 0,7 г чистого продук та с т .кип . 48-50°при 0,25 мм рт.ст. (c)Получение 1-(цикпооктснилметил)имидазола. Полученный таким образом 2-циклооктенилбромид (0,7 г, 0,0035 моль) по каплям добавляют при кипячении с обратным холодильником к раствору имидазола (0,24 г,
эфира (50 сг полученную смесь разделяют. Эфирный слой промывают насыщенным раствором КаНСОз(5-50 см ), водой (2-50 мл) и высушивают над безводным MgSO . Эфир удаляют под вакуумом, и полученный остаток перегоняют. В результате получают шесть фракций и оста тоА.
Объединены по ТСХ Выход 21,5 г Объединены по ТСХ Выход 45,3 г
ную воду (50 см ) и экстрагируют простым эфиром ( см . Объединенные экстракты высушивают над безводным простой эфир удаляют под вакуумом, в результате осталось бесцветное масло (выход 8,1 г), которое отгоняют под вакуумом, в результате чего получают следующие фракции:
Объединены по ТСХ Выход 6,7 г 0,0025 моль) и трет-бутилата калия (0,39 г, 0035 моль) в сухом бутаноле в атмосфере азота. После добавления смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Чистый продукт получен по описанию примера 4, т.кип. 108-110с при 0,02 мм рт.ст. Пример 6. Получение 1-(4-метилциклогексилметил)имидазола. 4-метилциклогексилметилбромид (3,1 г, 0,0164 моль) по каплям добавляют к кипящему с обратным холодильником раствору ияидазола (1,12 г, 0,0165 моль) в растворе трет-бутилата калия (1,85 г, 0,0165 моль) в н.бутаноле (50 см ). Реакционную смесь хранят в атмосфере азота. После добавления смесь нагревают при .кипячении с обратным холодильником в течение еще 2 ч и выстаивают в течение ночи при комнатной температуре. Метод тонкослойной хроматографии показал, что реакция прошла наполовину. Тогда смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 8 ч, и оставляют на 2 дня при комнатной температуре. Тонкослойная хроматография показ ала, что реакция больше не протекает. Нерастворимый продукт отфильтровывают, а растворитель отгоняют в вакууме. Полученный остаток помещают в 2Н.НС1 (100 см) и промывают простым эфиром (50 мл). Водный слой подщелачивают избыточном количеством 10 H.NaOH и экстрагируют хлороформом (3V 50 см) . Объединенные экстракты высушивают над безводным MgSO и растворитель отгоняют в вакууме. Маслянистый остаток вводят в колонку с силикагелем и элюируют EtOAc(MeOH) 9:1 0,8 г продукта, полученного на колонке, перегоняют, в результате чего получают 0,28 г чистого продукта с т.кип.80 С при 0,125 мм рт.от.
Пример 7, Результаты биологических испытаний.
Дифференциальным центрифугированием из полной лошадиной крови получили лошадиные тромбоциты. Приблизительно 10 тромбоцито в гомогенизировали в J. мл 100 мм трисбуфера рН 7,4 Добавили различные концентрации активного соединения, реакционные дозы инкубировали в течение 5 мин при окружающей температуре. Затем в каждую тубу добавили 20 {/ал эрахидоновой кислоты, содержащей 10 (число распадов в минуту) меченой зрахиддоновой кислоты, и TyoLj инкубировали в течение 3 мин при во встряхиваемой водяной бане. После инкубирования радиоактивные продукты экстрагировали из подкисленной водной фазы этила ацетатом, после центрифугирования разделили с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ (метанол): :уксусная кислота ; вода( 90:8:1:0,8) в качестве разрешающего растворителя. Количество образовавшегося тромбоксана было измерено путем соскабливания радиоактивной зоны, соответствующей тромбоксану В и путем, оценки радиоактивности в жидкости сцинтилляционным, счетчиком.
Определили концентрацию активного соединения, которое снижало активность фермента на 50% ( ЭП .Полученные результаты приведены в таблице.
. I Селекти-f-f +
f 4 4
Продолжение таблицы
1 3
1-Циклогекс-З5 -энилметилимид+++азол
50
4- + + 125
+ 4 +
1-Циклoneнтил10,5 +++ метилимидазол
1-Циклогептил4,7 ++++ ме1илимидазол
1-(4-Метилциклогексилметил)б , 6 ++4и.шдазол
Селективность активных соединеНИИ определяли аналогичным образом и определяли вырабатываемые количества PGE, PGF и PCD. Чем больше селективность, тем больше вырабатывается простегландинов, что указывает на более низкий уровень ингибирования циклооксигеназы.
В таблице (приведены селективность, причем О означает отсутствие селективности; + означает кизкую селективность; +4- среднюю селективность, ++4 высокую селективность и +444 особенно высокую селективность.
Формула изобретения
Способ получения 1-алкилимидазолов общей формулы
HN-A-R
N
где А - - низший алкил;
R - циклоалкил или
циклоалкенил, незамещенный или замещенный метилом, при условии, что, когда А - метил, R не должен быть незамещенным циклогексилом,
ли их солей, отличаю щийс я тем, что имидазол или его соль подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом общей формулы
Z - А - R
где А и R-имеют указанные значения;
Z - хлор или бром
в присутствии алкоголята щелочного металла, с выделением целевого про9 94829010
дукта в свободном виде или в видеметилциклогептил, циклогексенил,
соли.циклогаксил, циклобутил. Приоритет по признакам:
01.02.78 при А - метил;R - цикло-Источники информации,
гексил, циклогексенил.принятые во внимание при экспертизе
08.08.78 при А - метил;R - цикло-5 1. Эльдерфилд Р. Гетероцикличесоктил, циклопентил, циклогептил,кие соединения.М., Иностранная лициклооктенил, метилциклогептенил,тература, 1954, Т.5, с.167.
