Способ получения производных эргопептина или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D519/02 A61K31/48 A61P25/16 

395 где R и R имеют вышеприведенные зна чения, подвергают конденсации с реакционноспособным производным Я-метиллизергиновой кислоты формулы N-Rj где Ra, -R имеют вышеприведенные зна чения, и полученные продукты выделяют или пе реводят в их соли. П р и м е р 1. 2-Метил-а;-эргЬкрип тинин и 2-метил-о -эргокриптин. 2,82 г (10 ммоль) безводной 2-метиллизергиновой кислоты растворяют в 25мл абсолютного диметилформамида пу тем добавления 2,28 г (20 ммоль) трифторуксусной кислоты и при постоянном перемешивании доводят до . При этой температуре в течение 5 мин по каплям добавляют смесь 2,52 г (12 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты в 12 мл абсолютного ацетонитрила и перемешивают прозрачный раствор еще 10 мин. После этого вводят при сильном охлаждении 12 мл пиридина и 1,В1 г (5 ммоль) (2R, 5S, lOaS, lOuS) -2-амино-5 ИЗобутил-1 Ол-гидрокси-2-из проПил-октагидро-3,6-диоксо-8Н-оксазо ло-( 3,2-а пирроло(2,1 -с) пиразингидрохлорида и продолжают перемешивать реакционную смесь в течение 1 ч при тем пературе между минус 10 и . Для приготовления разводят в 200 м 1ПП метиленхлорида и встряхивают с 100 мл 2 н. раствори соды. Водную фазу еще трижды дополнительно экстрагируют пор циями метиленхлорида по 100 мл. Об.ъ:единенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографированию на ,50-кратном количестве силикагеля , причем чистый 2-метил- -эргокриптинин элюируют 2% метанола в метиленхлориде и подвергают кристаллизации из смеси метиленхлорида и эфира. Температура плавления 225-227 С (разрушение) (с 0,4 в хлороформе). Смешанные фракции вначале, а затем и чистый 2-метил-(1 -эргокриптин элюируют 3 метанола в метиленхлориде, за тем после добавления 1 эквивалента фумаровой кислоты 2-метил-о :-эргокриптин кристаллизуют из абсолютного этанола. Температура плавления - 1,81-18 1° (разрушение); toil +25 (с 0,2 в этаноле). Нижеследующие соединения по формуле (1) могут быть получены аналогично способу по примеру 1. Пример 2. 2-Метил-эрготамиКристаллизация из смеси метиленхлорида и эфира. Температура плавления 219-221°С (разрушение) ; о 2 +398° (с 1,0 в хлороформе). Пример 3. 2-Метил-эрготамин. Кристаллизация из смеси метиленхлорида и бензола. Температура плавления 1б9-171°С (разрушение) -ЮО (с 1,0 в хлороформе). При м ё р . 1,2-Лиметил-эрготамин. Кристаллизация как гидротартрата из абсолютного этанола. Температура плавления 178-179°C; od ° (с 1 ,0 в диметилформамиде). Пример 5. 2-Метил-6-нор-изопропил-9,10-дигидроэрготамин. Кристаллизация из метанола. Температура плавления 172 С (разрушение); ip( -60,2° (с 1,3 в метиленхлорир 6. 2-Метил-9,10-диП р и м.е гидро- 3-эргокриптин. Кристаллизация из метиленхлорида и эфира. Температура плавления 187190°С (разрушение) 55 -3,8° (с 0, в хлороформе). Пример 7. 2-Метил-3,10-дигидро-эрготамин. Кристаллизация из метиленхлорида и уксусного эфира. Температура плавления 185-186 0 (разрушение); об -77,5°. (с 1,0 в пиридине). Пример 8. 2-Метил-9, Ю-Дигидроэргокристин. Кристаллизация в виде гидрофумйрата из метиленхлорида уксусного эфира. Температура плавления 191-192C; oifI , -13,9 (с 0,6 в метаноле). Пример 9. 2-Метил-9,10-дигид ро-эргонин. Кристаллизация из метиленхлорида и бензола. Температура плавления 172и С (разрушение) -57 (с 1,0 в пиридине). П р и м etр 10. 2-Метил-9,10-дигидро-эргокорнин. 5Э Кристаллизация из метиленхлорида и бензола. Температура плавления 172-17 °С (разрушение) 2 -58 (с 1,0 в пиридине). Пример 11. 2-Метил-9,10-дигидро-эргокриптин. Кристаллизация из метиленхлорида и эфира. Температура плавления 179 82Ч (разрушение) ;( -2, (с 0,55 в хлороформе). П р и м. е р 12. 2-Метил-2р,-изопропил-5 о6-н-бутил-эргопентин. Кристаллизация как гидрофумарата из уксусного эфира и ацетона. Темпер тура плавления 157 1бО°С (разрушение с1С (с 0,55 в диметилформамиде).. Пример 13. 2-Метил-эргокрис тин. Кристаллизация из метиленхлорида и изопропилового эфира. Температура плавления 1б5-1б8°С (разрушение); Мо° ,9° (с 0,5 в диметилформ амиде). . Пример k. 2-Метил-й-эргокриптин. Кристаллизация из метиленхлорида изопропилового эфира. Температура пл чОг .Г-л20 ления 177-180°С (разрушение); ( . ол лО г-о ....4;. + 30,0° (с 0,53 в диметилформам де) . Пример 15. 2-Метил-эргокорн Кристаллизация как гидрофумарата смеси уксусного эфира и этанола. Тем пература плaвлeнияJ 86-1 89°С разрушеG J| +40.7 ,59 в диметилформамиде). 16. 2-Метил-6-димети Пример -2 В-изопропил-5 -изобутилэргопепти Криста 1лизация из метиленхлорида и эфира. Температура плавления 172175°С разрушение ; oi +.60 ,0° (с 0,21 в диметилформамиде). Пример 17. 2-Метил-6-демети -6-этил-2р-изопропил-5 изобутил-эр пептин. Кристаллизация как .гидросульфата смеси уксусного эфира и эфира. Темпе тура плавления 142-147C (разрушение .We ,2°,и 0,kS в диметилформамиде) . Новые соединения формулы (1) на о новании их допаминирующих свойств мо гут найти- применение для лечения болезни Паркинсона. Соединения согласно изобретению также обладают тормозящим действием в отношении секреции пролактина и по этой причине могут, например. найти применение при лечении акромегалии . Они проявляют свойства, повышающие вигильность и психостимулирующую активность. По этой причине они могут применяться при церебральных нарушениях сосудистой системы, при церебральном склерозе, при церебральной недостаточности или при потерях сознания на основании полученных травм черепа. Кроме того, эти соединения проявляют антидепрессивное действие и могут применяться в качестве антидепрессантов. Наконец, они.обладают активностью в отношении тонизации сосудов, причем центральных, а также оказывают влияние на параметры кровообращения центрального и периферийного, и могут применяться при лечении мигрени и мест-, ных болей или применяться для профилактики тромбозов. Соединения, полученные по предлагаемому способу, могут смешиваться с обычными используемыми в фармацевтической промышленности разбавителями или носителями и в случае необходи- . с другими вспомогательными вемостиществами и могут вводиться, например, орально или парентерально. Орально они могут применяться в виде таблеток, диспергирующей пудры, гранул, капсул, сиропа, суспензий, растворов и эликсиров; парентерально они могут вводиться в виде растворов или суспензий, например, в виде стерильных инъецируемых водных растворов. Препараты, принимаемые орально, могут содержать одну или несколько добавок, таких как под слащивающее средство,.добавки, придающие вкус, красители и консервирующие средства с тем, чтобы можно было приготовить хороший на вкус и хороший по внешнему виду препарат. В таб- летках действующее вещество может быть перемешано с обычными для фармацевти.«веской промышленности вспомогательными веществами, например, с инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, тальк, средствами для гранулирования, средствами для разрушения таблеток, такими как крахмал или альгиновая кислота, связывающими веществами, такими как крахмал, желатин, с веществами, придающими скользкость, например, стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Таблетки известными ,