Способ получения алкалоидов спорыньи Советский патент 1977 года по МПК C07D519/02 A61K31/48 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКАЛОИДОВ СПОРЫНЬИ

1

Изобретение относится к способу получения алкалоидов спорьшьи, например алкалоидов эрготаминовой или эрготоксиновой группы.

Известен способ получения алкалоидов спорыньи обшей формулы I

О

II

с-:ян-А

EI-:№

где XY - -CHj - СН или -СН С ;

R - водород, низший алкил, алллил 20

или бензил;

- N Н -А - циклический полипептидный остаток типа полипептидных остатков, содержащихся в структуре пептидных алкалоидов спорыньи, взаимодействием гидрохлорида 25

кислоты лизергинового ряда с солью основного пептидного компонента алкалоидов спо- рьгаьи в инертном органическом растворителе Б присутствии акцептора кислоты.

Однако известный способ сложен.

С целью упрощения процесса предлагается соединение обшей формулы II

С ООН

гдеХКУ - группа СН-СН С :, С СН-СС или iCH-CHg-CHi; R - как указано выше, обрабатывать солью соединения обшей

формулы

Н - NH - А

где - NH-А имеет вышеуказанные значения, Б среде инертного растворителя в присутствии N -ди-(низший)-алкипзамещекного амида алифатической монокарбононовой кислоты с 1-3 атомами углерода, хлорирующего или бромирующего агента, например оксалилхлорида, тионилхлорида или фосгена, и акцептора кислоты, например пиридина, с последующим выделением целевого продукта известным способом. Из инертных органических растворителей наиболее пригодны ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид и диметилформамид (ДМФА). Реакцию обычно проводят при (-10) 20°С. В качестве исходного соединения можно использовать смесь 1-R -лизергиновых, 1-R -изолизергиновых и i-K -6S 9 -метить- Д -эрголен-8-карбоновых кислот, которую можно получать непосредстве но сапрофитным разведением штамма грибков N Б R L 3080 рода Ceoiviceps paspa 8i Stevens et HaE. Пример 1 . Эрготамин и эрготами нин, В 40 мл охлажденного до -10 С абсолютного ДМФА в течение 5 мин при сильном размешивании вкапывают раствор 3,18 (25 ммоль) оксалилхлорида в 20 мл абсолютного ацетонитрила, размешивают 10 мин при указанной температуре, вводят 5,36 г (20 ммоль) безводной смеси 40% 6-метил- Д ® -эрголен-8-карбоновой кислоты, 40% лизергиновой кислоты и 20% изолизергиновой кислоты, образовавшуюся темно коричневую суспензию размешивают 5 мин при -Ю-С, приливают 40 мл абсолютного пиридина, поддерживая температуру не выше -10°С, вводят суспензию 3,86 г (10 ммоль) (2 R , 5 5 , Юа 5 , lObS)-2-амино-5-бензи№-3,6-диоксо-1О Ъ -гидрокси-2-метилоктагидро-8Н-оксазоло 3,2 -а -пирроло- 2, 1-е -пиразин-гидрохлорида в 40 мл абсолютного ДМФА и в течение 2 час размешивают при -10 -О С. Затем разбавляют 5ОО мл метиленхлорида и экстрагируют 2ОО мл 2 н.карбоната нат рия, экстрагируют водную фазу 3 х ЗООм метиленхлорида, сушат объединенные органические фазы над сульфатом натрия, отгоняют растворители в вакууме, отгоняют следы пиридина с толуолом (2 х 200 мл) перекристаллизовывают остаток цвета свет лой охры из 50 мл метанола и получают чистый кристаллический эрготаминин, т. пл. 236-237°С (разл.) + 3750С (с 0,5, хлороформ). Маточный раствор упаривают досуха, обрабатывают остаток смесью 4О мл метанола и 7 мл ледяной уксусной кислоты, содержащей 0,25 г серной кислоты в небольшом количестве метанола, выдерживают 2 час в холодильнике и выделяют коричневые блестящие кристаллы эрготамин-сульфата, т. пл. 201-203 С, которые обрабатывают 5%ным водным раствором аммиака и хлороформом, сушат над сульфатом натрия и активированным углем, смешивают с те- оретическим количеством d -винной кислоты в метаноле, сгущают и получают почти число-белый эрготамин-тартрат. Маточный раствор после выделения эрготамин-сульфата сгущают в вакууме, переводят сульфат в основание, хроматогра- фируют на 30-кратном количестве окиси алюминия (1 ст.акт.), элюируя метиленхло- ридом, и получают чистый эрготаминин. При элюировании метиленхлоридом, содержащим 0,5% метанола, получают дополнительное количество эрготамина. Эрготамин растворяют в двойном количестве ледяной уксусной кислоты, добавляют теоретическое количество серной кислоты и десятикратное количество метанола, выдерживают при комнатной температуре и получают эрготамин-сульфат. Пример 2 . Эргостин. Из 3,18 г (25 ммоль) оксалилхлорида, 5,36 г (2О ммоль) безводной смеси 4О% 6-метил- л -эрголен-8-карбоновой кислоты, 40% лизергиновой кислоты и 20% золизергиновой кислоты и 5,56 г (10 ммопь) (2 R , 5 S , 10а S , 10 1) S )-2-амино2-этил-5-бензил-3,6-диоксо-10 Ь-гидроксиоктагидро-8Н-оксазоло- 3,2-а -пирро- ло- 2,1-е -пиразин-гидрохлорида в диоксане получают целевой продукт аналогично римеру 1. Пример 3. Эргокристин. Эргокристин получают, как в примере 1, из 3,18 г (25 ммоль) оксалилхлорида, 5,36 г (20 ммоль) безводной смеси 40% 6-метил- -эрголен-8-карбоновой кислоты, 40% лизергиновой кислоты и 20% изолизергиновой кислоты и 4,7 г (10 ммоль) (2 R , 5 5 , Юа S , 10 t S )-2-амино-5-бензи; -3,6-диоксо-10 Ъ -гидрокси-2-изо- пропилоктагидро-8Н-оксазоло- 3,2-а пирроло- 2,1-е -пиразин-гидрохлорида в ДМФА. Пример 4. Эрговалин. Эрговалин синтезируют подобно примеру 1, используя 3,18 г (25 ммоль) окса- лилхлорида, 5,36 г (20 ммоль) безводной смеси 4О% 6-метил- Д -эрголен-8-карбоновой кислоты, 40% лизергиновой кисло- ты и 2О% изолизергиновой кислоты и 3,2 г

(10 ммоль) (2 R , 5 S , lOa S , lOtS)-2-амино-2-метил-5-изопропи№-10 t) -гидрокси-3,6-диоксооктагидрооксазоло- 3,2- -a -пирроле- 12,1-с -пиразин-гидрохлори да.

Аналогично примерам 1-4 получают эргокорнин, эргокриптин и эргонин.

Пример 5 . Эрготамин и эрге- таминин.

Смесь 10 мл абсолютного ДМФА и 30 мл абсолютного метиленхлорида охлаждают до -10°С, добавляют по каплям к раствору 2,14 г тионилхлорида в 10 мл метиленхлорида, при -10°С вводят 4,О2 г высушенной в высоком вакууме 4-лизергиновой кислоты и размешивают 5 мин при -10°С. Затем добавляют 3,68 г (2 R , 5S , lOaS, lots )-2-амиио-2-метил-5-бензил-10 Ъ -гидрокси-3,6-диоксооктагидрооксазоло- Гз,2-aj -пирроло- 2Д-с - -пиразин-гидрохлорида, в течение 15 мин при размешивании и -10°С добавляют по каплям 10 мл абсолютного пиридина и перемешивают в темноте в течение 0,5 час при и в течение 1,5 час при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 500 мл метиленхлорида, обрабатывают 250 мл 4 н.карбоната калия, экстрагируют водную фазу 3 х 500 мл метиленхлорида, промывают экстракт разбавленным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, удаляют растворитель, коричневый остаток кристаллизуют из 40 мл метанола и выделяют эрготаминин, т. пл. 225 227°С (разл.). После перекристаллизации из смеси метиленхлорид-метанол т. пл. 231°С (разл.); loif° +375°С (с 0,5 хлороформ).

Маточный раствор после отделения эр- готаминина упаривают досуха, растворяют остаток в небольшом количестве водного ацетона и кристаллизуют эрготамин, т. пл. 172-175°С (разл.); 1 -7,7° (с 1, пиридин).

Пример 6. 1-Метилэрготамин и 1-метилэрготаминин.

В охлажденный до -10 С раствор 5 О мл абсолютного ДМФА в 150 мл абсолютного метиленхлорида в течение 5 мин при размешивании вкапывают 5,95 г тионилхлорида, перемешивают 5 мин, при -10°С добавляют 14,1 г 1-мети№- а -лиаергиновой кислоты, перемешивают 5 мин, в образовавшийся коричневый раствор при -10°С и размешивании в течение 5 мин вкапывают 30 мл абсолютного пиридина и добавляют 9,2 г (2 R , 5 S , lOa 5 , lObS)-2-амино-2-метил-5--бензил-10 Ь -гидрокси-3, 6-диоксооктагидрооксазоло- 3,2-а -пирроло- 2,1-е -пиразин-гидрохлорида, размешивают 0,5 час при 0°С и 3 час при комнатной температуре, разбавляют 7ОО мл этилацетата, экстрагируют50О мл

20%-ного раствора карбоната калия, экстрагируют водную фазу 3 X 700 мл этилацетата, промывают объединенные органические фазы раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и тпаривают в

вакууме. Остаток хроматографируют на 500 г окиси алюминия (1 ст.акт.), элюируя метиленхлоридом, содержащим 0,1% метанола, и выделяют 1-метилэрготаминин, который кристаллизуют из смеси метиле нхлорид-метанол, т. пл. 219-220°С (разл.); + 390° (с 0,5, пиридин). При элюировании метиленхлоридом, содержащим 0,2% метанола, выделяют 1-метилэрготамин. После кристаллизации из смеси метиленхлорид-метанол т. пл. 167-170°С

(разл.); ° -163° (с 0,5, хлороформ ).

Пример 7 . 9,10-Дигидроэрготамин.

1О,8 г (40 ммоль) 9,10-дигидролизергиновой кислоты суспендируют в 1ОО мл абсолютного ДМФА, охлаждают до -10°С, в течение 5 мин вкапывают 4,72 г (40 ммоль)

тионилхлорида, размешивают ЗО мин при -5 -О С, добавляют 4О мл абсолютного пиридина, при -15 С и сильном размешивании вводят 7,36 г (20 ммоль) (2 R , 5S ,10aS,10bS )-2-амино-2-метнл-5-бензил-10 Ъ -гидрокси-3,6-диоксооктагидрооксазоло- Г3,2-а} -пирроло- 2,1-cj -пиразин-гидрохлорида, образующуюся

массу кирпичного цвета размешивают 100 мин при -5 - О С, наблюдая образованрге медово-желтой массы, которую разбавляют 500 мл хлороформа, обрабатывают 300 мл 2 н.раствора аммиака и экстрагируют водную фазу 3 X 20О мл хлоро j форма, содержащего 5% метанола. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия, удаляют растворитель в вакууме, остающуюся желтую пену сушат 2. час в высоком вакууме

5опри 100 С, в высоком вакууме, т. пл. 235-239°С (разл.); Ld. -65° (с

дг 1, пиридин).

Пример 8. 9,1О-Дигидро эргокриптин.

6Я 10,8 г (4О ммоль) 9,10-дигидролизергиновой кислоты суспендируют в 100 мл абсолютного ДМФА, охлаждают до -10°С, за 5 мин прикапывают 4,72 г (40 ммоль тионилхлорида, размешивают 30 мин при

б 5-0°С, добавляют 40 мл абсолютного пиридина, при и перемешивании вво дят 7,24 г (20 ммоль) (2 R , 5 S , 10а S , 10 bS )-2-амино-2-изопропил-5-изобутил-10 Ъ -гидрокси-3,6-диоксоокта- гидрооксазоло- 3,2-а -пирроло- Г2Д-с -пиразин-гидрохлорида и размешивают 10О мин образовавшуюся массу кирпичного цвета при -5-О°С, наблюдая переход кирпичного цвета в медово-желтый. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 7, но перекристаплизоБывают 9,10- -дигидроэргокриптин из 60 мл этилового спирта, сушат 2 час в высоком вакууме при 10О°С, т. пл. 230-235°С (разл.); 41° (с 1, пиридин). Пример 9. 9,10-Дигидроэрго- кристин. Из 10,8 г (40 ммоль) 9,10-дигидролизергиновой кислоты в 10О мл абсолютного ДМФА, 4,72 г (40 ммоль) тионилхлорида, 40 мл абсолютного пиридина и 7,96 г (20 ммоль) 2 амино-2-изопропил -5-бензил-10 Ъ -гидрокси-3,6-диоксооктагидрооксазоло- 3,2-а -пирроло- 2,1-cj -пиразин-гидрохлорида аналогично при меру 8 после перекристаллизации из 60 м ацетона получают 9,10-дигидроэргокрис- тин, который суШат 2 час при 10О°С в высоком вакууме, т. пл. 178-180 С г ) т 2О иО -64° (с 1, пиридин (разл. Формула изобретения 1. Способ получения алкалоидов споры ньи общей формулы I Т Г-СНз 7S ХУСН - СНили -СН С ; Е - водород, низший алкил, аллил, или бензил; - NH - А- циклический полипептидный остаток типа полипептидных остатков, содержащихся в структуре пептидных алкалоидов спорьтьи, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, соединение общей формулы II где IX Y - СН-СН ССЛ/С СНсне или СН -CHs. -сне ; R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с солью соединения общей формулы III Н - NH - А, где - NH-A - как указано выще, в среде инертного растворителя в присутствии N -дг1-(низший)-алкилзамешенного амида алифатической монокарбоновой кислоты с 1-3 атомами углерода, хлорирующего или бромирующего агента, например оксалияхлорида, тионилхлорида или фосгена, и акцептора кислоты, например пиридина, с последующим выделением целевого продукта известным способом. 2, Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного соединения используют смесь 1-R -лизергкновых, 1-R -изолизергиновых и 1-R - -6-метил- -эрголен-8-карбоновых кислот.