Способ получения производных эргопептина или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D519/02 A61K31/48 A61P25/16 

Изобретение отнсхзится к способ получения новых производных эргоп тина общей формулы. В. ОН . HI ум .... I Со-инН -F - С|-С -алкил; л - С5-С4 алкил или бензил; -водород или С ЧЗ -алкил; -водород или метил; и R/ образуют углерод-угле родную связь или RJ И R - водород, или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Соедияения формулы 1 могут нах диться в форме двух изомерных гру а именно с конфигурациями 8R и 8S Предпочтительными являются соедин (Ния формулы 1 с конфигурацией 8R. Известны производные эргопепти общей формулы tHj CHj Сн NH.poy I i-R, « rvije R - водород, С -Сд-алкил или C-j-C(j-фенилалкил; R - разветвленный С,-С -алкил или бензил, получаемые конденсацией производно лизергиновой кислоты с соответству щим производным оксазолопирролопир зина, которые обладают фармакологи ческой активностью . Известен также способ восстанов ления сульфосодержащих групп до метильной группы 2J , Цель изобретения - получение но вых производных эргопептина, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается тем, что согласно предлагаемому сп собу, основанному на известном мет де 2J , соединение формулы чъ lat К WPJ-, 4,.„ L4v в (П| где имеют указанные значения, а Н - 1,3-Дитйан-2-ил-или 2- 1,3 -дитиоланогруппа, восстанавливают с использованием в качестве катализатора никеля Ренея средней активности или с помощью борида никеля в этиленгликоле, и полученные целевые соединения выделяют в свободном виде или, в случае необходимости, переводят в соли. Предварительную обработку скелетного никелевого катализатора производят, например, таким образом, что водную суспензию катализатора частично заменяют смесью ацетона и диметилформамида. Если в качестве восстановителя применяют борид никеля, то его получают предпочтительно in situ. Предлагаемые соединения выделяют и очищают из реакционной смеси известными способами. В случае, если соединения являются ненасыщенными в 9 и 10 положениях, то их получают в форме смесей изомеров 8R и 8S, которые-разделяют известными способами, например хроматографическим. В случае необходимости 8R и 85 изомеры могут подвергаться известньлми способами эпимеризации, например посредством обработки кислотами. Пример. 2-Метил-о(,-зргокриптин. А . 2- (1, З-Дитиан-2-ил) -оС-зргокриптин. К охлажденному до -15°С и хорошо перемешиваемому раствору примерно 1,2 эквивалента 2-хлор-1,3-дитиана -В абсолютном хлороформе быстро по каплям добавляют раствор 11,5 г (20 ммоль) оС -э-ргокриптина в хлороформе. Реакционную смесь нагревают примерно до 5-10 С при немедленном выпадении черного осадка, затем перемешивают еге в течение 10 мин при этой же температуре. Добавляя 2 М раствора содь1, раствор подщелачивают и затем производят экстрагирование смесью метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1. Органические фазы промывают насыщенным раст,вором гидрокарбоната натрия, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Получают 16,7 г оранжево-коричневого вещества в виде пены/ которое.йожет непосредственно применяться для удаления из него серы или после очистки на 50кратном количестве силикагеля с 2% метанола в метиленхлориде в качестве элюента или после добавления эквивалентного количества малеиновой кислоты кристаллизоваться из смеси уксусного эфира и эфира в виде гидромалеината. Т.пл. 163-165С (разложение) ; ((i)|) +Hlc {с-0,55 в диметилформамиде). Б. 2-Метил-об-эргокриптин. Водную суспензию 105 мл скелетного никелевого катализатора W6 в атмосфере аз та неоднократно встряхивают в смеси ацетона идиметилформамида в соотно шении 8:2 до.тех пор, пока находяшийся. сверху раствор при разведении метиленхлоридом не будет давать никакой мути (примерно 3-4 раза). 7,5 г полученного по способу А сырого продукта в 150 мл ацетона, который содержит 20% диметилформами да, быстро добавляют к взвеси 105 м предварительно обработанного скелет ного никелевого к-атализатора в 100 мл той же самой смеси растворителей. Через 15 мин после, непрерывного перемешивания при комнатной температуре (максимум ) отфильт ровывают катализатор, промьшают в нескольких порциях (примерно 300 мл вышеуказанной смеси растворителей и отгоняют растворители под вакуумо Получают коричневую пенообразную массу, которая впитывает этанол, и после добавления эквивалента фумаройой кислоты кристаллизуют в виде гидрофумарата. Т.пл. 181-184 С (разрушение): ((t)i°r +25, (с 0,2 в этаноле). По аналогии со способом, описанным в примере 1, могут быть получены 2-м.тил-оС-эргокриптинин (т.пл. 225-227с (разложение) (из дихлорэтана эфир); (о(.)г+412°С (с- О,4 в хлороформе), tf соединения по примерам 2 - 17 . .Пример 2. 2-М.етил-эргот и нин. Кристаллизация из смеси метиле хлорида и эфира. Т.пл. 219-221С (разрушение); (ot)3+398°С (с 1,0 хлороформе). Пример 3. 2-Метил-эрготами Кристаллизация из смеси метиленхлор да и бензола. Т.пл. 169-171°С (разрушение); (ot)fr-ЮО С (с г 1,0 в (Хлороформе). При .м е р 4. 11 2-Диметил-эрго тамин. Кристаллизация в виде гидротартрата из абсолю.тного этанола. Т.п-л. 178-179°с (оС). С (с 1, в диметилформаи/иде) . При-мер 5. 2-Метил-6-нор-изопропил-9,10-дигидроэрготамин. Кристаллизация из метанола. Т.пл. (разрушение); (оС)-60,2°С (сг 1,3 В метиленхлориде). Пример 6. 2-Метил-9,10-дигидро-(-эргокриптин. Кристал/гиза ция из метиленхлорида и эфира. Т.пл 187-190°С (разрушение); (о,) |°г-3,8 (с : 0, 4 в хлороформе) . Пример 7. 2-Метил-9,10-дигидроэрготамин. Кристаллизация из метнленхлорида и уксусного эфира. - - - ,, Т.пл. 185-18бс (разрушение) ; (А) е-77,5с (сг 1,0 в пиридине). Пример 8. 2-Метил-9, Юдигидроэргокристкн. Кристаллизация . в виде гидрофумарата из метиленхлорида и уксусного эфира. Т.пл. 191192С; (оС)°г -13,9°С (с 0,5 в метаноле) . Пример 9. 2-Метил-9,10-дигидроэргоник. Кристаллизация из метиленхлорида и бензола. Т.пл. 172174°С Гразрушение) ; (eC)f -57с (с 1,0 в пиридине). Пример 10. 2-Метил-9,10дигидроэргокорнин. Кристаллизация из метиленхлорида и бензола. Т.пл, 172-174°С (разрушение) ; (Л) -58°С (с 1,0 в пиридине). Пример 11. 2-Метил-9,10-дигидроэргокриптин. Кристаллизация из метиленхлорида и эфира. Т.пл. 179-1820С (разрушение); (4)-2,4°С (с 0,55 в хлороформе). Пример 12. 2-Метил-2р-изопропил-5 оС.-Н -бутилэргопептин. Кристаллизация в виде гидрофумарата из уксусного эфира и ацетона. Т.пл. 157-1600с (разрушение); (сб)п + 54°С (с 0,55 в диметилформамидеГ. Пример 13. 2-Метил-эргокристин. Кристаллизация из метиленхлорида и изопропилового эфира. Т.пл, 165-1б8°С (разрушение); (ot) + 40,9с (с 0,45 в диметилформамкдеГ. Пример 14. 2-Метил-(-эргокриптин. Кристаллизация из метиленхлорида и изопропилового эфира. Т.пл,. 177-180 0 (разрушение) (ai), (с 0,53 в диметилформамиде) . Пример 15. 2-Метил-эргокор7 НИН. Кристаллизация в виде гидрофумарата из смеси уксусного эфира и этанола. Т.пл. 186-189 с (разрушение) ; (ft), (с с О, 59 в диметилформамиде } . Пример 16. 2-Метил-6-диметил-2fl -изопропил-5о(. -изобутилэргопептин. Кристаллизация из диметиленхлорида и эфира. Т.пл. 172-175 0 (разрушение); ((t)p +60 , 0°С (с О,21 в диметилформамиде). j Пример 17. 2-Метил-6-диметил-6-этил-2р -изопропил-5oi; -изо бутилэргопептин. Кристаллизация в виде гидросульфата из смеси уксусного эфира и эфира. Т.пл. 142-147 С (разрушение); (х ) г+43, (с « 0,45 в диметилформамиде). Пример 18, 2-Метил-6-иор-6-изопропил-9,10-дигищ)оэрготамин, К раствору 3,58 г (5 ммоль) 2-(2-(1,3-дитиолано)-6-нор-6-изопропил-9,10-дигкдротамина и 11,9 г никель (Л)-- -хлоридгексагидрата в 120 мл этиленгликоля по каплям добавляют 3,8 г натрийборгидрида в 50 мл воды, затем; в течение 2 ч производят выдержива- ние при . Черную суспензию отделяют на нутчфильтре, а фильтрат вкст рагируют метиленхлоридом. После, промывки водой, высушивания и выпарива ния растворителя получают беловатую массу, которую подвергают хроматогр фированию на 50-кратном количестве силикагеля, Полученное соединение элюируют в метиленхлориде с добавле нием 3% Метанола. Т.пл. 172с (разрушение) ; ((t) -60,2°С (с е 1,3 в метиленхлориде). Исходный материал может быть получен следующим образом. 60 мл абсолютного диметилфор ами при перемешивании охлаждают до -20° и по каплям обрабатывают раствором 2, 7 г оксалилхлорида в 8,5 мл ацето нитрила. Затем добавляют 7,1 г (17,7 моль) сухой 2-{2-(1, 3-дитирл но) -6-нор-6-изо14ропил-9, Ю дигидролизергиновой кислоты, причем во вре мя растворения выпадает тёмно-корич невый осадок. После 30 мин перемеши вания при при сильном охлаждении разбавляют 18 мл абсолютного пи ридина и вносят 3,24 г (8,8 г моль) (2R, 5S, lOaS, lObS)-2-амино-5-беНзил-10-гидрокси-2-метил-октагидро-3,6-диокср-8Н-оксазоло(3,2-а)-пирроло)-(2,1-е) пиразингидрохлорида, энергично перемешивают is течение 2 ч и медленно поднимают температуру от -10 до . Для подработки при сильном охлаждении растворяют или разбав ляют с 36 мл цитратного буфера (рН и посредством 2 н. содового раствора доводят реакцию до щелочной. Пос ле экстракции метиленхлоридом, высушивания и упаривания экстракта сырой продукт подвергают хроматографированик1 на 20-кратном количестве скликагеля, причем 2-(2-(1,3-дитиолано)-6-нор-6-изопропил-9,10-дигидроэрг6- тамин получамт в виде пенистой желто массы, которую можно использовать для последующего удаления серы без дополнительной очистки. Предлагаемые соединения в экспериментах на животных проявляют Интересные фармакологические свойства, в особенности стимулирующее действие в отношении допаминирующих .рецепторо Эти новые вещества на основании их допаминирующих свойств могут найти применение для лечения болезни Паркинсона. Кроме того,- они обладают тормозящим действием в отношении секреции пролактина и по этой причине могут, например, найти применение при лечении акромегалии. Соединения проявляют также свойства, повышающие вигильность и психо стимулирующую активность. Поэтому их можно применять при церебральных нарушениях сосудистой системы, церебральном склерозе, церебральной недостаточности или при потерях соз,нания на основании травм черепа. Кроме того, предлагаемые соединения Проявляют антидепрессивное действие и могут применяться в качестве антидепрессантов. Наконец, они обладают активностью в отношении тонизации сосудов, причем центральных, а также оказывают влияние на параметры центрального И периферийного кровообращения. Поэтому они могут применяться при лечении мигрени и местных болей или для профилактики тромбозов . Предлагаемые соединения можно смешивать с обычными используемыми в фармацевтической промышленности рг13бавителями или носителями, а в случае необходимости - с другими вспомогательными веществё1ми и можио вводить, например, орально или парентерально. Орально можно применять в виде таблеток, диспергирующейся пудры, гранул, капсул, сиропа, суспензии, растворов и эликсиров и парентерально - в виде растворов или суспензий, например в виде стерильных инъецируемых водных растворов. Препараты, принимаемые орально, могут содержать одну, или несколько добавок, таких как подслащивающее средство, добавки, придающие вкус, красители и консервирующие средства, с тем, чтобы можно было приготовить хороший на вкус и по внешнему виду препарат. В таблетках действующее вещество может быть перемешано с обычными для фармацевтической промышленности вспомогательными веществами, например с инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, тальк,средствами для гранулирования и разрушения таблеток, такими как крахмал или альгиновая кислота, связывающими веществами, такими как крахмал, желатин, с веществами, придающими скользкость, например стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Таблетки известными способами могут быть .снабжены покрытиями с тем, чтобы их разрушение и всасывание в желудочно-кишечном тракте производи- лось с определенным запаздыванием, а их активность сохранялась бы в течение длительного промежутка времени. Точно так же а суспензиях, сиропах и эликсирах действующее вещество может быть смешано с вспомогательными веществами, например суспендирую- . щими средствами, такими как метилцеллюлоза, трагакант и альгинат натрия, со смачивающими веществами, такими как лецитин, полиоксиэтиленстеарат и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, и консервирующими средствами, такими как этилпарагидроксибензоат.. Капсулы могут содержать актив.ное вещество как единственный компонент или в смеси с другими твердыми разбавителями, такими как карбонат кальция,фосфат кальция или каолин,Ииъецируемые препараты готовят также обычным способом.

Фармацевтические препараты содержат до 90% действующего вещества в смеси с носителями или добавками. В отношении производства и приема внутрь твердые формы препарата являются более предпочтительными (например таблетки или капсулы).

фармацевтическое формы изготовляются известными способами.

Таблетки .

Соединение формулы 1, например 2-метил-9,10-дигидроэрготаминмезилат, кг1,025

Винная кислота, кг0,1

Лактоза, кг84,975

Кукурузный крахмал,кг8,0

Желатин, кг0,3

Стеарат магния, кг0,5

Стеариновая кислота,кг1,1

Тальк, кг4,0

Капсулы

Соединение формулы 1, например 2-метил-9,10-дигидроэрготамин, мг1,0 Разбавитель (крахмал

и т.п.). мг299 В таблице приведены составы сусензий.

Способ получения производных эргопептин общей формулы 1 ГП л I L-H I -1C«--K S 1K -Вз В4-К где R - С -С -алкил Кл - С -С -ллкил или беизилг R - водород или Cf Ч:з вл1сил; R - водород или метил I R и R образуют углерод-углёро - ну связь или Rj и Rg - водород, или их солей, отличающийс я тем что соединение общей формулы Где Rj{ R, имеют указанные значення/ :а R - 1,3-дитиан-2-ил- или 2-()7 -дитиоланогруппа, восстанавливают с использованием в качестве катализатора никеля Ренея средней активности ,или с помощью борида никеля в этилен ; гликоле и полученные целевые соединения вьщеЛяют в свободном виде или .в случае необходимости переводят в . соли.