Способ получения 5-фтор-2-метилинданон-3-уксусной кислоты Советский патент 1982 года по МПК C07C53/18 

Изобретение касается способа получения 5-фтор-2-инданон-3-уксусной кислоты, являющейся промежуточным продуктом для получения 5-фтор-2-метил-1-(п -метилсульфинилбенэилиден)-инденил-3-уксусной кислоты (I), проявляющей биологическую активность, и рацее не описанной.

Цель идобретения - синтез 5-фтор-2-метил-инданон-З-уксусной кислоты, которая позволяет упростить способ получения соединения (1).

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 5-фтор-,-2-метилинданон-З-уксусной кислоты, фторбензол подвергают взаимодействию с гамма-карбонилгалоид-гамма-валеролактоном или гамма-карбокси-гаммавалеролактовом, или ангидридом гамма-jg -карбокси-гамма-валеролактона в присутствии кислотного катализатора Льюиса и полученный при этом гамма-(П -фторбензоил)-гамма-валеролактон нагревают в среде О -дихлорбензола 25 при температуре его кипения в присутствии хлористого или бромистого алюминия.

Способ основан на реакции ацилирования ароматических соединений и циклизации кетонов в присутствии кисгот Люиса по Фриделю-Крафтсу 1 .

Ацилирование фторбензола по реак--ции Фриделя-Крафтса гамма-карбонилгалогенид-гамма-валеролактоном можно проводить при избытке фторбензола, в инертном растворителе, таком как сероуглерод, полигалогенировг нный углеводород, углеводород или нитроуглёводород, или их смеси, предпочтительными являются неводйые растворители. Предпочтительные растворители включают дихлорэтан, хлороформ, метилендихлорид, О-дихлорбензол, нитробензол, сероуглерод и гексан. Реакция протекает в интервале температур от до температуры кипения системы, предпочтительно 5-25°С. Скорость реакции зависит от температуры ее проведения. Время реакции не является критическим и реакцию проводят до тех пор, пока она практически не пройдет полностью. Ацилирование катализируют кислотами Люиса, такими как тригалогениды галлия, алюминия, сурьмы, тетрагалогеииды титана, тригалогениды бора и тригалогениды железа. Концентрация катализатора от 0,001 до 10,0 моль на 1 моль валеролактона, предпочтительно 0,013,0 моль. Предпочтительными катализаторами являются хлористый и бромистый алюминий.. Фторбензол как реагент обыч но присутствует в избыточном количест ве. Избыток фторбензола, который такж действует как растворитель, способствует образованию желаемого продукта. Галогенангидрид кислоты обычно добавляют к смеси фторбенэола и катализат 5 ра, хотя катализат.ор можно добавлять к смеси галогенангидрида кислоты и фторбензола, или Фторбензол можно добавлять к смеси катализатора и галогенангидрида кислоты. Более 1 эквивалента катализатора по отношению к галогенангидриду кислоты необходиМО для того, чтобы реакция протекала с 2,0 эквивалентами, т.е. теоретическим количеством для данной, реакции. Предпочтительно применяют 2-3 эквивалентов галогенида алюминия и- в частности 2,2-2,5. Давление не оказывает влияния на реакцию. Обычно реакцию проводят при атмосферном давлении в открытой системе. Продуктом ацелирования по Фриделю-Крафтсу является гамма-(п -фторбензоил)-гамма-валеролактон. При использовании гамма-карбоксигамма-валеролактона дополнительно к перечисленным катализаторам могут быть использованы фтористый водород, серная и полйфосфорная кислота. Гамма-(П -фторбензоил -гамма-валеролактон циклизуют нагреванием с катализатором, кислотой Льюиса, до 80200°С, преимущественно 105-180 С. Скорость реакции зависит от .температуры, при которой ее проводят. Время реакции не является критическими обычно реакци ведут до тех пор, пока она практически не пройдет до конца. Кислотами Льюиса, применяемыми в качестве катализаторов, являются те же кислоты, которые используют в вышеописанном ацилировании по Фриделю-Крафтсу, преимущественно тригалогениды алюминия, и предпочтительно хлористый алюминий Катализатор присутствует в концентрации 0,001-10,0 моль на 1 моль валеролактона, преимущественно 0,01-3 ,0 мол Циклизацию можно проводить в раст ворителе, таком как галогенированный углеводород, нитрированный углеводоро или расплавленная соль. Предпочтитель ными растворителями являются смесь хлористого натрия и хлористого алюми ния, в частности О -дихлорбензол. Давление не влияет.на данную реакцию В общекб случае реакцию проводят при атмосферном давлении в открытой системе. При реакции образуется смесь 5-фтор-2-метилинданон-3-уксусной кислоты и 5-фторинданон-2-пропионовой кислоты, с преобладанием инданон-3-уксусной кислоты, когда реакцию проводят при повышеннойтемпературе. Циклизацию можно проводить в том же самом реакторе, что и ацилирование, добавлением дополнительного катализатора, если это необходимо, для замещения разрушенного количества и нагреванием реакционной смеси для циклизации гамма-(п -фторбензоил)-гамма-валеролактона. Когда комбинируют две стадии, то предпочтительно использовать высококипящий растворитель, который можно нагревать до более высоких температур, необходимых для цикЛИзации, например о -дихлорбензол. Пример 1. Гамма-карбонилхлорид-гаглма-валеролактон, Частичный раствор 12,0 г (0,832 моль) гамма-карбокси-гамма-валеролактона и 12,0 г (0,01 моль) перегнанного хлористого тионила обрабатывают 5 каплями ДМФ (диметилформамида) и затем нагревают при 50°С до тех пор, пока не перестанет выделяться газ (около- б ч). Систему присоединяют к вакуумной откачке для удаления непрореагировавшего хлористого тионила, после чего продукт перего.няют с получением гамма-карбонилхлорид-гаммавалеролактона, т.кип. 85-86°С/0,9 мм рт. ст., в виде бесцветной жидкости. Аналогичным образом, когда вместо хлористого тионила применяют треххлористый фосфор, пятихлористый фосфор или хлорокись углерода, в соответствии с вышеописанным примером, получают аналогичные результаты. Соответственно, когда применяют эквивалентное количество трехбромистого фосфора, пятибромистого фосфора, бромокиси углерода или бромистый тионил, вместо хлористого тионила в вышеприведенном примере, получают гамма-карбонилбромид-гамма-валеролактон. Пример 2. Гамма-(пара-фторбензоил)-гамма-валеролактон. 77,8 г (0,478 моль) гамма-карбонилг хлорид-гамма-валеролактона добавляют по каплям к суспензии 147 г (1/10 моль) хлористого алюминия и 138 г (1,43 моль) фторбензола, которую поддерживают при 12-15°С. Суспензию перемешивают дополнительного 1 ч при 12-15с после того, как добавление завершают, и в течение дополнительных 15ч при температуре окружающей средь. Илообразную смесь охлаждают до 10°С и добавляют 100 мл диэтилового эфира (выделение тепла), получая раствор. Раствор выливают в смесь льда и соляной кислоты, еце добавляют диэтиловый эфир, и слои разделяют. Водный слой подвергают обратной экстракции диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяют и промывают соляной кислотой (2М), водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 раза), водой, сушат и концентрируют, получая влажное желтое твердое вещество. Твердое вещество растворяют в 100 мл иэопропанола при 45°С, охлаждают, затравливают кристаллами и оставляют ст ять при 2 ч. Добавляют 100 мл гек сана. Раствор выдерживают 1 ч при 5°С, фильтруют, промывают 60 мм смеси 1/1 изопропанола и гексана, 60 мл гексана и сушат в вакууме, получая белое твердое вещество с т.пл. 48,550 С, Выход 74,49 г. Маточную жидкость от указанной выше операции растворяют в 75 мл изопро панола и охлаждают в холодильнике, пр Лучая двухфазный раствор (т.е. продук вымасливается). Двухфазную смесь затравливают кристаллами, оставляют сто ять 3 дня, фильтруют, промывают три раза смесью 50/50 изопропанола и гексана, затем два раза гексаном и сушат получая белое твердое вещество. Выход .5,70 г. . Аналогичным образом, когда используется эквивалентное количество бромистого алюминия вместо хлористого алюминия в вышеописанном примере, получают сходные результаты. Пример 3. Гамма-( п -фторбензоил)-гамма-валеролактон. К 0,5 моль фторбензола и 0,2 моль серной кислоты при 80°С добавляют порциями 0,2 моль гамма-карбоксигамма-валеролактона. Смесь выдерживают при дополнительно 1 ч, охлаждают до 10°С и добавляют 100 мл. эфира. Смесь выливают в лед и добавляют 100 мл эфира. Слои разделяют, и водный слой снова экстрагируют эфи ром, а эфирные экстракты объединяют. Объединенные эфирные экстракты промывают водой, насыщенным бикарбонатом натрия (дважды), водой, сушат и концентрируют до сырого,продукта. Аналогично, когда применяют эквивалентное количество соляной кислоты полифосфорной кислоты или одной из вышеперечисленных кислот Льюиса, такой как хлористый или бромистый алюминий, вместо серной кислоты, получают те же результаты. Когда используют либо-хлористый,- либо бромистый алюми ний, продукт реакции выливают в смесь льда и соляной кислоты. Когда в качестве катализатора применяют кислоты Льюиса, требуется 0,64 моль катализатора. Пример 4. Гамма-(п -фторбенэоил)-гамма-валеролактон. К перемешиваемому раствору 0,5 моль фторбензола и 0,2 моль ангидрида гамма-карбокси-гамма-валеролактона добавляют 0,9 моль безводного порошка хлористого алюминия порциями для поддержания умеренной скорости брошения.. После завергаения добавления реакционную смесь нагревают с орошением еще 1 ч. Смесь охлаждают до и добавляют 100 мл эфира, затем выпивают в смесь льда и соляной кислоты и добавляют 100 мл эфира. Слои разделяют, и водный слой снова экстрагируют эфиром, а эфирн -1е экстракты объединяют. Объединенные эфирные экстракты промывают соляной кислотой (2М), водой, нас1-лценнь1М бикарбонатом натрия (дважды), водой, сушат и концентрируют с получением сырого, продукта. Аналогичным образом, когда применяют эквивалентное количество бромистого алюминия вместо хлористого алюминия, получают те же результаты. Пример 5. 5-Фтор-2-метил-инданон-3-уксусная кислота. Раствор 2,096 г (9,4 моль) гамма-(П -фторбензоил)-гамма-валеролактона 2,760 г (20,7 моль, 2,2 эквивалента) безводного хлористого алюминия и 8,0 мл перегнанного О -дихлорбензола нагревают до температуры дефлегмации 10 мин (газ все еще выделяется, но с гораздо более медленной скоростью, чем в начале). Раствор охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь льда и 2М соляной кислоты. Водный раствор экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают 2Н соляной кислотой, водой и насыщенным бикарбонатом натрия. Основные водные экстракты содержат кислотный продукт. Основной водный раствор промывают простым эфиром, нейтрализуют соляной кислотой, экстрагируют метилендихлоридом, сушат и концентрируют, получая 5-фтор-2-метил-инданон-3-уксусную кислоту. Выход 1,862 г смолообразного вещества. Аналогичным образом, когда используют эквивалентное количество бромистого алюминия вместо хлористого алюминия, получают сходные результаты. Аналогичным образом, когда в описанном выше примере вместо хлористого алюминия используют .каталитически эффективное количество фтористого водорода, полифосфорнойКИСЛОТЫ или серной кислоты, получают сходные результаты, П р и м е р 6. 5-Фтор-2-метилинданон-3-уксусная кислота. К перемешиваег/юму раствору 138 г (1,43 моль, эквивалентов) фторбензола и 68 г (0,47 моль) гамма-карбоксигамма-валеролактона добавляют 206 г (1,55 моль, 3,3 эквивалента) хлористого алюминия порциями. Образуюьо ю смесь нагревают с орошением 5 ч. 150 мл о -дихлорбензола добавляют в реакционную смесь, и смесь нагревают для отгонки избытка фторбензола. Реакционную смесь нагревают с орошением 10 .мин, охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь льда и 2 и.соляной кислоты, воды и насыщенного бикарбоната натрия. Основной водный экстракт, содержащий кислотный продукт, промывают.эфиром, ней