Способ получения оптически активных производных фенэтаноламина или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07C215/20 A61K31/137 A61P3/04 

Изобретение относится к способу получения новых производных фенэтано амина общей формулы -%-та-сн-сн2-(1Н2 -водород или фтор; -метил или этил; -группы: окси, С;|-С4-алк ноилокси, аминокарбоннл метиламинокарбонил или С -Cj-алкоксикарбойил; -асимметрический атом углерода, имеющий R-абсолютную стереохимическую конфигурацию; -асимметрический атом углерода , имеющий S-абсолю ную стереохимическую кон фигурацию, а также их солей. В литературе широко описаны разли ные производные феиэтаноламинов, обладающие fi -адренергической активностью. способ получения фенэтармулы . I CH-CHHUClCHglnHs НR атом водорода, гиДроксильная групиа, низшая алкильная группа, алкоксигруппа; могут быть одинаковыми или различными, представ-: ляют собой водород или низший алкил; арильная группа, бензодиоксановая группа, арилоксигруппа;целое число от О до 3, заключающийся в том, что аминокетон формулы О R2 В, 1 1 у- d-d -H-(|-Utt2)nRs Н Z R атом водорода или бензипь- , ная группа;

гидроксифенил)-пропиламина. т. пл. 116-118,5°С.

Раствор полученного таким образом амида (6,17) в 70 мл тетрагидрофурана (ТГФ) добавляют по кйплям 1 ч к раствору 1 М диборана в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают 48 ч при 24°С в атмосфере азота. Затем добавляют избыток метанола для разложения непрореагировавшего диборана. Растворитель удаляют при пониженном давлении с образованием маслообразного продукта. Масло растворяют в смеси этанола с диэтиловым эфиром и затем пропускают через реакционную смесь избыток хлористого водорода для получения соли. Выпавшую из раствора соль отделяют фильтрованием. Полученный твердый продукт перекристаллизовывают из этилацетата и получают 171 мг R,S-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-зтил-З- (4-гидроксифенил) - пропил аммоний хлорида. Т. пл. 148-151С.

П р. и м е р 2. R,(фторфенил)-2-гидроксиэтил -1-метил-З-(4-гидроксифенил)-пропиламин.

К раствору 15,05 Г S-1-метил-З- 4-бензилоксифенил)-пропиламина в 50 мл ДМФ, охлажденному баней со йьдом, в атмосфере азота добавляют 10,0 г R-2-(2-фтopфeнил-2-гидpoкcи)-уксусной кислотй и 7,97 г 1-гидроксибензотриазола в 50 мл , смесь перемешивают при 5°С и добавляют 12,15 циклогексилкарбодиимида в 20 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивают при 5°С 1 ч, а затем при 9°С - 12 ч. Вы.павшую из раствора дициклогексилмочевину отфильтровывают, фильтрат разбавляют этилацетатом, промывают карбонатом натрия, упаривают растворитель и получают 23,0 г маслообразного R,S-N- 2- (фторфенил) -2-гидрокси-1-оксоэтил -1-метил-З-(4-бензилоксифенил)пропиламина. К перемешиваемому раствору 15,2 г литийалюмогидрида в 800 м диэтилового.эфира по каплям добавлягют за 1 ч 23,0 г этого амида, растворенного в 100 мл ТГФ. Реакционную смесь кипятят 6 ч с обратным холодильником, а затем дополнительно перемешивают 12 ч при 24с. Непрореагировавший литийалюмогидрид разлагают добавлением 16 мл воды и 12 мл 20%-ного водного раствора гидроокиси натрия и 56 мл воды. Получают R,%-N-.2-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил 1-метил-3-С 4-бензилоксифенил)-пропиламина. Полученный осадок растворяют в смеси этанола и диэтилового эфира, и через раствор пррбулькивают избыток хлористого водорода..Образовавшийся осадок отфильтровывают .и перекристаллизовывают из смеси этанола с диэтиловым эфиром, получая 10,0 г R,(2-фторфенил)-2-гидроксиэтилЗ-1-метил-3-(4-бензилоксифенил)-пропиламмонийхлорида. Т. пл. 162-163с.

Раствор 10,0 г полученной соли в 120 мл этанола содержащий 2,0 г суспензии 5% палладия на угле, нагревают до 50 С и перемеитвают 2 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют упариванием растворителей при пониженном давлении и получают 6,9 г R,S-N- 2- (2-фторфенил)-2-гидроксилэтил 1-метил-3-(4-гидроксифенил -пропиламмонийхлорид. Т, пл. 180183°С.

Примерз. R,S-N- 2-(2-фтopфeнил)-2-гидpoкcиэтилЗ-l-этил-3-(4-гидpoкcкфeнил)-пpoпилaмин.

К раствору 11,62 г S-1-этил-З-(4-гидроксифенил)-пропиламина в 50 м ДМФ, охлажденному в ледяной бане, при перемешивании в атмосфере азота добдвляют порцию раствора 11,0 г R--2- (2-фторфенил)-2-гидрокси - уксусной кислоты в 20 мл ДМФ, содержащего 8,78 г 1-гидроксибензотриазола. К реакционной сМеси при 5°G при перемешивании добавляют по кацлям за 30 мин 13f39 г дициклогексилкарбодиимида в 15 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при , а затем при Ос еще дополнительно 72 ч. Филь4 poвaниeм удаляют выпавший осадок дициклогексилмочевины. Фильтрат концентрируют упариванием растворителя при пониженном давлении и получают маслообразный продукт. Масло растворяют в 200 мл этилацетата, промывают разбавленным воднымраствором соляной кислоты, водным раствором карбоната натрия и водой. Раствор высушивают, а растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении- с образованием твердого осадка R,(2-фторфенил)-2-гидрокси-1-оксоэтил -1-этил-3-(4-гидроксифенил)-пропиламина. Т. пл. 114-118°С. Раствор 13,0 г полученного амида в 100 мл ТГФ добавляют по каплям к 105 мл перемешиваемого раствора 1 моль диборана в ТГФ. После прекращения прикапывания смесь перемешивают б ч при 24°С, далее охлаждаю до и оставляют на 12- ч. Далее реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и при перемешивании добавляют избыток метанола. Упаривание растворителя приводит к получению маслообразного R,(2-фтopфeнил)-2-гидpoкcиэтил)- 1-этил-З-(4-гидроксфенил)-пропиламина. Полученное таким образомМасло растворяют в этаноле и добавляют избыток хлористого водорода в диэтиловом эфире. Хлоргидратная I соль указанного амина выпадает из раствора и ее отделяют фильтрованием. Пере|.кристаллизация полученной таким обра ом соли из смеси этанола и диэтилового эфира приводит к R.S-N-р-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил -1-этил-З-(4-гидроксифенил)-пропиламмоний хлориду.

Т. пл. 121-124«С, -27,3 Сметанол) .

Аналогичным способом получены следующие соединения:

R,S-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1метил-3- (4-гидроксифенил)-пропила1Мин т. пл. 169,5-173°С;

R,S-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-метил-3-(4-гидроксифенил)-пропиламмоний хлорид, т. пл. 150-159 С;

R,S-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-метил-З-(4-ацетоксифенил)-пропиламмоний хлорид, т. пл. 160-161 С;

R,S-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-метил-3-(4-изобутилоксифенил)-пропиаммоний хлорид, т. пл. 158,5-160 с;

R,S-N-(2-фeниJ -2-гидpoкcиэтил) -1-метил-3-(4-метоксикарбонилфенил)-пропиламмоний хлорид, т; пл. 141ISS c;

R,5-К-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-метил-3-(4-аминокарбонилфенил)-про- пилaм. хлорид, т. пл. 229-230 с;

R,S-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-метил-3- (4-гидроксифенил) -пропилгилмоний хлорид, т. пл. 153-154С.

Соединения, полученные в соответствии с предлагаемым способом, особено ценны из-эа. их способности приводить к существенному понижению веса при вэедении половозрелым животным с ожирением. Это понижение веса достигется без уменьшения ежедневного рациона пищи. При введении предлагаемыхсоединений неполовозрелым животным с ожирением степень прибавки в весе существенно понижена в сравнении с тем, что наблюдается для молодых животных с ожирением, не получающих этих соединений. Действие пред; агаёмых соединений дпя борьбы с ожирением демонстрировалось на ряде биологических тестов с мышами, крысами и собаками. Основное действие указанных соединений на биологическую систему заключается в мобилизации жирных кислот из жировых депо. В тес те, разработанном дли демонстрации такой мобилизации,- соединение вводили восьми крысам линии Cherles River получавшим нормгьпьный рацион, Кс1ждая иэ крыс весила от 180 до 200 г. Непосредственно перед введением вицества у каждой из крыс была взята кровь на анализ, которая служила для контроля за каждым из восьми животных. Далее каждому животному вводили предлагаемое соединение подкожно в дозе 10 мг/кг веса тела. Затем у каждого животного брали кровь на аналиэ с интервалами в 30, 60, 90 и 120 мин после введения дозы вещества, и затем для каждого образца крови определяли уровень свободных жирных кислот в сыворотке. Результаты свидетелствуют о том, что предлагаемые соединения вызывают существенное увеличение уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови.