(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНЭТАНОЛАИИНОВ
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТ)
I
Изобретение относится к способу получения новых производОН
к4 х« - г™-сг нг-ся,.ц( (1)
-Ь
: ных фенэтаноламина общей формулы
сн,
где R - водород или фтор,- ,
Rj - водород или оксигруппа; Rj - водород, океигруппа, фтор, аминокарбонильная, метиламинокарбонильная, метоксикарбонильная или ацеацетоксигруппа-,
С и С - асимметричные атомы углеро.гда, имеющие R абсолютную стереохимическую конфигурацмо, причем один из R и R-( означает водород. Изобретение также охватывает и их соли. Указанные соединения обладают фармакологической активностью и могут быть использованы в медицине для лечения сердечной недостаточности и обуславливают понижение
сердечных сокращений и неадекват10ной функции желудочка сердца.
Известны различныГе производные фенэтаноламинов, обладакщие адренергической блскирукндей активностью.
Известен способ получеиия про16изводных фенэтаноламика формулы
где R представляет собой атом водорода гидроксильную группу, алкип, 26 алкоксил, аминогруппу; Rj, R-, Ra и Rj могут быть одинаковыми или различными и представл ют собой водород или алкил; RP - арил, бензодиоксановая циклическая группа; п - целое число 0-3, заключагацийся в том, что аминокетон формулы ад11$0г ,,о }i ъ Д -C-C--N-C-(GHi)j,R5 iо / н г к, где Z представляет собой атом водорода или бензильную группу, R Ra, RH i- имеют указанные выше значения.
/у cK-CH -i H-CH- снл- dHn -ч
ji XXX .
RI
где Rj имеет вышеуказанные значения; 0,1 и О, запщтные группы - бензил или одна из них означает водород, отщепляют защитные группы Q и/или Qa. путем каталитического гидОН О / I II .J -СНгС-БН лли / R о и R а имеют вышеуказанное где R, значение, М - водород или защитная группа бензил, подвергают, восстановлению дибораном или литийалюмогидридом«с последующим удалением защитной группы каталитическим гидрированием в случае, когда М не является водородом. Восстановление осуществляют в ор ганическом растворителе, таком как тетрагидрофуран,- бензол, толуол, и др. Процесс проводят при температуре от О до . Защитные бензильные группы отщепляются в стандартных условиях гидрирования. Изобретение охватывает также и соли соединений формулы 1 с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная, бром стоводородная, фосфорная, серная или уксусная, масляная, лимонная малеиновая и др. 5 10 15 2Q СН
(Л)
OQi
рирования в присутствии никеля Ренея или палладия, а также его вариант, заключающийся в том, что соединение формулы восстанавливают комплексными гидридами металлов в органическом растворителе, и если Z представляет собой бензильную /группу, то удаляют бензильную группу каталитическим гидрированием l. Цель изобретения - расширение ассортимента средств воздействия на живой организм. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных фенэтаноламина общей формулы 1 и его вариантом, основанными на известных реакциях восстановления аминокетона комплексными гидридами металлов j, а также снятия защитных групп, например бензильной, с помощью каталитического гидрирования в присутствии благородных метал,лов 2, соединение формулы . (111) Пример 1. Раствор 93,9 г R-1-метш1-3-(4-бензилоксифенил)-пропиламина в 500 мл NiN-диметилформамида, содержащий 63,0 г t-гидроксибензотриазола и 104,6 г R-2-(4-бензилоксифенил)-2-гидроксиуксусной кислоты о-хлаждают до О С и перемешивают, добавляя по каплям в течение 1 ч раствор 83,6 г N,N -дицнклогексилкарбодиимида в 300 мл диметипформамида. Реакционную смесь перемешивают в тече1ше 12 ч при 3 С и затем разбавляют 10 мп воды, перемешивают еще раз 1 ч и охлаждают до -30°С на ледяной бане с ацетоном. Реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат концентрируют выпариваш1ем растворителя. Концентрированны раствор разбавляют этилацетатом и промывают водным раствором карбоната натрия, водой, 300 мл 1н. соляной кислоты и снова водой. Органический слой сушат, растворитель удаляют выпариванием и получают продукт в виде твердого вещества, который пер кристаллизовывают из ацетонитрила и метанола и получают 159,7 г R R-N- 2-(4-бензилоксифенил)-2-гидpoкcи l oкcoэтилЗ l мeтил-3-(,4-бензил- оксифенил)-пропиламина с-т.пл. 145US C. Пример2. К перемешиваемому раствору 10,0 г (6eH3Hn-r оксифенил)-2-гидрокси-1-01ссоэтип| -1-метил-3- (4-бензилоксифеншт ) -пропиламина в 500 мл свежеперегнанного тетрагидрофурана.в атмосфере азота добавляют по каплям в течение 30 ми 41 мл 2 М раствора комплекса боран-диметилсульфцц в тетрагидрофуране, Реакционную см.есь перемешивают при в течение 20 ч и затем кипятят с обратным холодильником и еще раз перемешивают в течение -3 ч. Пос ле охлаждения реакционной массы до и перемешивания в течение 18 ч избыток, борана разлагают медленным добавле№1ем 400 мл метанола. Затем растворитель удаляют из реакционной смеси выпариванием при пониженном давлении с получением продукта в .виде масла,. Масло растворяют в 250 МП горячего метанола и после концентрирования по объему до 125 м продукт кристаллизуется из раствора его отбирают фильтрацией и перекристаллизовывают дважды из метанол с получением 6,65 г R.R-N-f2-(4-бeн зилoкcифeншI)-2-гвдpoкcиэтшIJ-l-мeтил-3- (4-бензилоксифенил)-пропил амина с т.пл. 119-123,. Полученньй таким образом амин растворяют в метаноле и добавляют к раствору хлористого водорода в эфире к получают 6,49 г R-R-N- 2-(4-бензилоксифенил)-2-гидроксиэтил J-1-метил-3-{4-бензилоксифенил)-пропиламмоний хлорида с т.пл. 214-21бС. Примерз. Смесь 51,6 г R R-N- 2- (4-бензилоксифенил) -2-гидроксиэтил J-1-метил-3-(4-бенз клок сифеиил)-пропш1аммоний хлорида и 5,0 г никеля Ренея в 2 л этанола и 2 л этилацетата перемешивают при 25 С в течение. 4,5 ч в атмосфере водорода при давлении 1,4 атм. Затем реакционную смесь отфильтровывают дпя удаления остатка никеля Ренея и фильтра концентрируют для получения масла выпариванием растворителя при пониженном давлении и масло кристаллизуют из свежего этанола и диэтилового 044 эфира с получением 29,8 г R,R-N-f2-(4-гидроксифенил)-2-гидроксиэтил -1-метип-3-(4-гидроксифекил)-пропил аммоний хпорид а с т.пл. 176-1 76, Пр им ер 4. R-манделиковую кислот у (5,58 г смеашвают с 7,6 г R- . -1 -метил-3- (4-метоксикарбонилфенил) -пропиламина в 100 мл диметилформамида в присутствии 5,2 г 1-гидроксибензотриазола и 7,58 г Ы,Н-до циклогексилкарбодиимида. Полученмой продукт растворяют в 200 мл сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при и порционно-:в. течение 30 мин добавляют раствор 150 МП 1,02 н. диборана в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают при в течение 25 ч. Избыток диборана разлагают добавлеш ем 50 мл метанола и затем добавляют 100 мл диэтилового эфира, насьпценного хлористым водородом. Растворитель удаляют и получают масло, которое затем растворяют в ГОО мп метанола. Метанольный раствор нагревают до к перемешивают в течение 20 мин. после чего остаточный метанол отгоняют, выпариванием. Остаток растворя от в метаноле, содержащем разбавленный раствор диэтилового эфира и хлористого водорода, из которого осаждается кристаллический продукт. Продукт иденти цирован как RjR-N-(2-фенил-2-гидрок сйзтил) -1 -метил-З (4-метоксикарбонилфенил)-пропиламмоний хлорид. Полученную таким образом соль амина растворяют в 800 мл этилацетата и раствор промывшот 200 мп водного раствора карбоната натрия, водой и затем высушивают. Получают 2,8 г R.R-N-(2-фeнил-2-гидpoкcиэтил)-1-метил-3-(4-метоксикарбонилфенил )-пропиламина с т.пл. 106-1Ю С. При мер 5. Раствор 4,25 г литийалюмогвдрвда в 500 мл диэтилового эфира добавляют по каплям в течение 15 мин к раствору 12,92 г Rjf R-N- (2-фенил-2-гидрокси- 1-оксоэтил) -1-метил-З-фенилпропиламина в 60 мл диэтилового эфира. Затем реаки(ионную смесь кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 6 ч. После охлаждения реакционной смеси до ее дополнительно перемешивают в течение 20 ч и снова кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Далее смесь охлаждают, до.бавляют 100 мл воды, 50 мл 5н.. раствора гидроокиси натрия и снова 100 мл воды. Органический слой отделяют, ра- (творитель отгоняют и получают 11,6 продукта в виде твердого вещества, которое растворяют в диэтиловом эфире и ацетонитриле, и затем раствор разбавляют хлористым водородом в эфи ре. Получают (2-фенш1-2-гидроксиэтил -1-метип--3-фенилпропш1аммоний хлорид с т.пл. 165-167,. Аналогичным образом получают: R Я-М-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-метил-3-(4-гидроксифенил)-пр опиламмоний хлорид с т.пл. 177,5-178,5Су R R-N-(2-фeншI-2-гидpoкcиэтил)- метилг-3-(3-гидроксифенил)-пропил аммоний хлорид с т.пл. 163,5-165, 2- (2-фторфешш -2-гицрокси1J-1метил-3-(4-гидроксифенил т.пл. 180-пропиламмоний хлорид с R.R-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1 - -метил-3-(4-аминокарбонилфенил)-пропиламмоний хлорид с т.пл. -224-246 С с Соединения, полученные предлагаемым способом, бьши оценены по их HH
снгта-снчац-сиг-О,
/ о
где R - водород или фtop;
Rj,- водород или оксигруппа RJ - водород, оксигруппа, фтор,
аминокарбонильная, метиламинокарбонилъная метоксикарбонильная или
ацет оксигруппа,
сн,
а)
С и С - асимметричные атомы углерода, имеющие R - абсолютную стереохимическую конфигурацию, причем один из R и R/f означает водород, или их солей, отличающий с я тем, что в соединении формулы тропному действию на анестезированных собаках: и на нормальных собаках с имплантированными сердечно-сосудистыми датчиками. БЫЛИ измерены частота пульса, артериальное давление, сер- дечиый выход и давление левого желудочка сердца. Указанные соединения проявили Сильное инотропное действие сразу же .после введения и адекватную продолжительность действия и не проявили | -рецепторной активности, в то время как R.S-изомеры лишены инотропной активности, однако эффективны в индуцировании потери жировой ткани у тучных животных. Таким образом, R R- и RS-изомеры ПРОЯВЛЯЮТ-неожиданные отличия в фармакологической активности. Формула изобретения 1. Способ получения фенэтаноламинов общей формулы
(Л)
OGi. где R имеют вышеуказанные значения Ц. и Q 2. защитные группы - бен- 45 зил или одна Из них означает водород, отщепляют защитные групгы Ц и/или О.а путем каталитического гидрироваОН
//; I
R,
где R - водород или фтор;.
RJ - водород или оксигруппаJ Rj - водород, оксигруппа, фтор,
аминокарбонильная, метиламинокарбонильная, метоксикарбонильная или ацетокси группа,
и асимметричные атомы углерода, имеющие R - абсолютную стения в присутствии никеля Ренея или палладия. 2. Способ получения фенэтаноламинов общей формулы I
