. или - (CHj.) 1-3 С t. . подвергают реакции.с производным пиперидина общей формулы -ос , , R где имеют указанные значения в органическом растворителе при 70-120 С, в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты, и по лученное соединение вьщеляют в свободном виде или в виде соли с физио логически совместимой кислотой. Реакцию целесообразно проводить при эквимолекулярном соотношении ко понентов в присутствии органическог растворителя, например низшего спир та С., такого как метанол, этанол или пропанол, низшего насыщенного диалкилового эфира, диалкилгликолевого эфира, такого как диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидро фуран или диоксан, ароматического углеводорода, такого как бензол или алкилбензол, например толуол или ксилол, или насыщенного алифатического углеводорода, такого как гексан гептан или октан, низшего алифатического кетона, такого как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, диалкилформамйда, такого как диметил-или диэтилформамид, или диметилсульфоксида или смесей указа ных растворителей. При реакции эпоксида общей формул II, например 1-(2-карбметокси-4,5-диметилпиррол-З-окси) -2,3-эпоксипро пана, с, пиперидинпроизводным общей формулы I I I предпочтительным раствори телем является этанол или изопропанол При реакции соединения общей форму лы I I , в котором А-(СН2)/1.з сг, напри мер 1-(2-карбэтокси-4,5-диметилпиррол-3-окси)-3-хлорпропана, с пипери динпроизводным общей формулы III предпочтительными растворителями яв ляются низшие алифатические кетоны, простые циклические насыщенные эфиры в частности тетрагидрофуран или диоксан, или диалкилформамиды, например диметилформамид, причем реакцию проводят в присутствии каталитического количества йодистого натрия или калия и основания в качестве акцептора кислоты. в качестве акцептора кислоты целесообразно использовать гидроокиси, карбонаты, бикарбонаты и алкоголяты щелочных металлов или третичные органические амины, например пиридин или триалкиламин, в частности тримети л амин или триэтиламин. Из соединений щелочных металлов предпочтительно используют соединения натрия или калия. Основания используют в стехиометрическом. количестве или в незначительном избытке. Целесообразно также в качестве акцептора кислоты использовать избыток, соединения общей формулы III, . Реакцию можно ПРОВОДИТЬ при 70-120с при атмосферном давлении и в закрытом сосуде-при повышенном давлении. Интервал температур 70-120 с обусловлен выбором растворителя. Реакцию в зависимости от температуры обычно ведут в течение 2-15 ч. Продукт вьщеляют обычными приемами, например фильтрацией или .отгонкой растворителя из реакционной смеси. Очистку полученного соединения прог водят обычным образом, например перекристаллизацией из растворителя, переводом в соль с кислотой или колоночной хроматографией. Исходные соединения общей формулы II получают алкилированием соответствующих 2-карбоалк6кси-3-оксипирролов эпигйлагенгидрином, ,со-дигалоген-2-пропанолом илиоб ,с)-дигалогенпропаном. Алкилирование 2-карбоалкокси-3-оксипирролов для полученй.я. исходных соединений общей формулы II целесообразно проводить при 50120 С при атмосферном или повЕлшенном давлении. Реакцию целесообразно вести в инертном растворителе, например в низшем алифатическом кетоне,. таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкётон, в низшем спирте , таком как метанол, этанол, пропанол или бутанол, в низшем алкилацетате, таком как метил-, этил- или пропилацетат, в низшем диалкилформамиде, таком как диметилформамид или диэтилформамид, или диметилсульфоксиде или в избытке алкилирующего средства, служащего одновременно растворителем. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания в качестве акцептора кислоты. Пригодными основаниями являются карбонаты, бикарбонаты, гидроокиси или алкоголяты щелочных металлов, в частности натрия и калия,. основные окислы, такие как окись алюминия или кальция, органические третичные основания, например пиридин, или низшие триалкйламины, такие как триметил- или триэтиламин. При этом основания в соотношении с алкилирующим средством мог-но применять в каталитическом или стехиометрическом количестве или в незначи- тельном избытке. По предлагаемому способу для получения исходных соединений .2-карбоалкокси-3-оксипирролы предпочтительно подвергают реакции с эпибромгидрином, 1,3-бромхлорпропаном, 1,2бромхлорэтаном, 1,4-бромхлорбутаном в ацетоне, метилизобутилкетоне или диметилформамиде в присутствии карбоната калия при 50-80 с.
Исходные соединения общей формулы II с эпоксигруппой или со структурой галогенгидрина простой кислотно-основной реакцией можно превращать друг в друга.
В качестве исходного соединения общей формулы II можно использовать и смесь эпоксида с галогенгидрином, так как подобные смеси могут образоваться при получении исходных соединений в промыишенных масштабах.
Полученные соединения общей формулы I можно перевести в соль с физиологически совместимой кислотой. В качестве обычно применяемой физиологически совместимой органической или неоргани; еской кислоты используют, например, соляную, бромистоводородную, фосфорную или серную, щавелевую, малеиновуй, фумаровую, молочную, винную, яблочную, лимонную, салициловую, адипиновую, бензойную и другие.
Указанные соединения общей формулы и их соли с физиологически совместимыми кислотами являются фармакологически активнЕЛМи соединения1 й и могут применяться для лечения нарушений сердечного ритма в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, драже или растворов.
Получение исходных соединений. , П р и м е р 1. Этиловый эфир З-окси-4,5,6,7-тетрагидро-2-индолкарбоновой кислоты.
К хорошо перемешиваемому раствору 35 1 натрия в 1,5 л этанола в атмосфере азота прикапывают-284 г этилового эфира 2-(этокси-карбонилметиламино)-1-циклогексенкарбоновой кислоты Е 400 мл этанола. После кипячения в течение 3 ч к охлаждённому раствору добавляют сначала 600 МП воды, а затем 150 мл концентрированной соляной кислоты. После выдерживания в течение б ч при -10°С отфильтровывают осадок и получаю 142 г целевого продукта с Т . 94-95 С.
Найдено,%: С 63,3; Н 7,4; N 6,8.
Си Н0МОз
Вычислено,%: с 63,2; Н 7,2;N6,7
Пример 2. Этиловый эфир З-окси-4,5-диметил-2-пирролкарбоновой кислоты.
Аналогично примеру 1 получают из 35 г натрия в 1,5 л этанола и 264 г этилового эфира 3-(зтoкcикapбнилмeтилaминo)-2-мeтилкpoтoнoвoй кислоты в 400 мл этанола 165 г этилового эфира З-окси-4,5-диметил2-пирролкарбоновой кислоты с Тпд. .
Найдено,%: С 59,2; Н 7,2; N 7,5.
CoHjjNOa
Вычислено,%: С 59,0; Н 7,1; N 7,
пример 3. Метиловый эфир 3окси-4,5-диметил-2-пирролкарбоновой кислоты.
Аналогично примеру 1 получают из 5,7 г натрия в 250 мл метанола и 40 г метилового эфира 3-(метоксикарбонилметиламино)-2-мётилкротоновой кислоты в 90 МП метанола 28,1 г метилового эфира 3-о1кси-4, 5-диметил2-пирролкарбоновой кислоты с Тп; 170-172с.
Найдено, : С 57,3;Н6,б; N 8,4.
сзи Оз
Вычислено,%:С 56,8; Н 6,6; N 8,3.
Пример 4. Метиловый эфир 3-(метоксикарбонилметиламино)-2-метилкротоновой кислоты..
К хорошо перемешиваемой суспензйи 50 г хлорангидрида глицинметилового эфира в 20 мл метанола добавляют сначала 72 г 30%-ного раствора метилата натрия в метаноле, а через
15мин 58 г этилового эфира 2-метилацетатоуксусной кислоты, после этого
нагревают до температуры дефлегмации в течение 8 ч.- Охлажденную до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют 400 мп дизтилового эфира и 2 раза экстрагируют путем встряхивания (каждый раз по 300 мл воды). Органическую фазу высушивают сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Сырой продукт подвергают фракционной перегонке. Получают 47,5 г целевого продукта с Т 108-ИО С при 0,2 торра.
Найдено, %: С 53,9; Н 7,5; N 6,9.
CgH,5N04
Вычислено,%: С 53,7; Н 7,5; N 7,0.
Пример 5. 1-(2-Карбоэтокси4,5-диметил-пиррол-З-окси)-2,3-эпоксипрспан.
100 г 2 карбоэтокси-З-окси-4,5диметилпиррола, 150 г эпибромгидрина и 152 г сухого карбоната калия нагревают в 500 мп ацетона в течение
16ч до температуры кипения. После остывания реакционной смеси, ее выливают в 3 л ледяной воды, экстрагируют эфиром, промывают собранные экстракты 2н. раствором едкого цатра и водой и высушивают сульфатом натрия. После отгонки эфира и избыточного эпибромгидрина остат ок экстрагируют гептаном. Получают 122 г целевого продукта с ТПА 70-71с.
Найдено,%: С 60,1; Н 7,0-; N 6,0. C.2H -iN04.
Вычислено,%: С 60,3; Н 7,1; N 5,9. Пример 6. 1-(2-Карбоэтокси4,5,6,7-тетрагидроиндол-З-оксй)-2,3эпоксипропан. з
Аналогично примеру 5 получают из 130,. г этилового эфира З-окси-4, 5,6,7тетрагидро-2-индолкарбоновой кислоты, 170 г эпибромгидрина и 172 г сухого карбон.ата калия в 500 мл ацетона 165 г 1-(2-карбоэтокси-4,5,6,7-тетрагидроиндол-3-окси)-2,3-эпоксипропана с Т„д 102-104с.
Найдено, %:С63,1;Н 7,2; N 5,5.
О.. .
Вычислено,%: С 63,4; Н 7,2; N 5,3
П р и м ef р 7. 1-(2-Карбометокси4,5-диметилпиррол-3-окси)-2,3-эпокси пропан.
Аналогично примеру 5 получают из 17 г 2-карбометоксй-3-гидро-4,5-диметилпиррола, 20 г эпибромгидрина и 2§ г сухого карбоната калия в 100 мл ацетона 18,5 г целевого продукта с Т„д 85-87°С.
Найдено,%: С 58,5; Н 6,7; N 6,5.
c
Вычислено,%: С 58,7; Мб,7; N6,2
Пример 8. 1-(2-Карбоэтокси4-бутил-5-метилпирррл-3-окси)-2,3- . эпоксипропан.
Аналогично примеру 5 из 35 г 2карбоэтокси-3-окси-4-бутил-5-метилпиррола, 32 г эпибромгидрина и 41 г сухого карбоната калия в 100 мл N,N-диметилформамида в результате нагревания в течение 8 ч до получают 41 г целевого продукта с Тпл 125-127°С.
Найдено,%: С 64,4; Н 8,1; N5,3.
С(5НмМ04
Вычислено,%: С 64,1; Н 8,2;N 5,0
П.р и м е р 9. 1-(2-Карбоэтокси4-бензил-5-метилпиррол-3-окси)-2,3эпоксипропан.
Аналогично примеру 5 из 20 г 2-карбоэтокси-3-окси-4-бензил-5метилпиррола, 14 г эпибромгидрина и 20 г сухого карбоната калия в 150 мл метилизобутилкетона получают 15 г целевого продукта в виде светложелтого, высоковязкого масла.
Найдено,%: С 68,2; Н 6,8; N 4,7.
Cig Hji N04.
Вычислено,%: С 68,6;Н 6,7; N 4,4
Пример 10. 1-(2-Карбометокси4,5-диметилпиррол-З-окси)-3-хлорпропаи.
12 г метилового эфира-З-окси-4,5диметил-2-пирролкарбоновой кислоты, 13,8 г 1/3-бромхлорпропана и 13 г сухого карбоната калия нагревают в 50 м N,N-диметилформамида в течение 18 ч до 50°С. После остывания отфильтровывают, а остаток на фильтре промывают ацетоном. Фильтрат экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу промывают несколько раз водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из метанола b применением активированного угля. Получают 9 г . целевого продукта с il7-120c. , Найдено,%: С 53,9j Н 6,7-, N 5,9; С г.14,7. .c н.бМОзСЕ
Вычислено,%: С 53,8; Н 6,6; N 5,7) сг 14,4.
Пример, ll. 1-(2-Kapбoмeтoкcи4,5-димeтилпиppoh-3-oкcи) -2-хлорэтан.
Аналогично примеру 10 получаю.т из 12 г метилового эфира З-окси-4,5диметил-3-пиррол-карбоновой кислоты,
14.2г 1,2-бром-хлорэтана и 13 г безводного kap6oHaTa калия9,5 г целевого продукта с 122-123с.
Найдено,%: С 51,3; Н 6,0; N 6,0; се 15,6.
C oHldNO.,,C
Вычислено,%: С 51,8; Н 6,1; N 6,1; СЕ 15,3.
Пример 12. 1-(2-Карбометокси- 4 , 5 -диметилпи ррол-3-ок си)-4-хлорбутан.
Аналогично примеру 10 получают из 12 г метилового эфира З-окси-4,5диметил-2-пирролкарбоновой кислоты, 15,5 г 1,4-бромхлорбутана и 12,3 г безводного карбоната калия 5,7 г целевого продукта с ч: 74-7бС.
Найдено,%: С 55,9; Н 6,8; N 5,2;, С 13,2.
Вычислено,%: С 55,5; Н 7,0; N 5,4 СЕ 13,7.
П р и м е р 13. (2-Карбоэтокси4,5-диметилпиррол-З-окси)-4-хлорбутан
Аналогично примеру 10 получают из
18.3г этилового эфира 3 окси-4,5диметил-2-пирролкарбоновой кислоты, 22,3 г 1,4-бромхлорбутана и 18 г безводного карбоната калия 12,5 i; целевого-продукта с Тпд 58-60 с.
Найдено,%: С 56,8; Н 7,2; N 5,1; СЕ 12,6.
CoH2oNO qC.
Вычислено,«: С 57,0; Н 7,4; N 5,1
сг 13,0. .
П р и м е р 14. 1-(2-Карбоэтоксй4,5-диметиПйиррол-З-окси)-3-хлорпропан. :
Аналогично примеру 10 получают из 18,3 г этилового эфира З-окси-4,5диметил-2-пиРРолкарбоновой кислоты, 25 г 1,3-бромхлорпропана и 18 г безводного карбоната калия 11,2 г целевого продукта с бО-бЗ с.
Найдено,%: С 55,2; Н 6,7;,N 5,1;
сг 13,5.
C H-igNOjCe
Вычислено,%: С 55,5; Н 6,9; N 5,4 СГ 13,7. .
Пример 15. 1-(2-Карбоэтокси4,5-диметилпиррол-З-окси)-2-хлорэтан
Аналогично примеру 10 получают из 18,3 г этилового эфира З-окси-4,5диметил-2-пирролкарбоновой кислоты,20,5 г 1,2-бромхлорэтана и 18 г безводного карбоната калия 10 г целевого продукта с Т-пА 81-83 с.
Найдено,%: С 54,2; Н 6,5; N 5,9; СИ 14,7.
q-f .
Вычислено,%: С 53,8; Н 6,5; N 5,7 eg 14,4.
Пример 16. l-(2-Kapбoэтoкcи4 , 5-диметилпиррол-3-окси ).-3-хлорпропанол-2. 4,0 г 1-(2-Kapбoэтoкcи-4,5-димeти пиppoл-3-oкcи)-2, 3-эпоксипропана ра воряют в смеси 20 мл этанола и 15 м приблизительно 4н. эфирной соляной кислоты. После выдерживания в течен суток отгоняют летучие компоненты и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью метилёнхлорида. Получают 2,7 г 1-(2-кapбoэтoкcи-4,5 димeтилпиppoл-3-oкcи)-3-xлopпpoпaнoлa-2 . Получение соединений общей форму лы I . Пример 1. 24 г (0,1 моль) 1- (2-карбоэтокси-г4, 5-диметилпиррол) 2,З-эпоксипролана и 18 г (0,1 моль) 4-(2-пиридил)-пиперидин-4-ола нагревают в 20( мл этанола в течение 4 ч до температуры кипения. После отгонки этанола остаток растворяют незначительном количестве метанола и прикапывают эфирную соляную кисло ту.- Выпавший осадок отсасывают, промывают Диэтиловым эфиром и высушивают. В результате получают 29 г дигидрохлорида этилового эфира 3- 2-окси-3(4-2 -ПИРИДИЛ-4-ОКСИ-Е1Иперидино)-пропокси -4,5-диметилпиррол-2-карбоновой кислоты (1) с Т ПА 227-229 С. Выход 58,9%. Найдено,%: С 53,3; Н 6,7; N 8,5; Ct 14,3. N OjCEzВычислено,%: С 53,8; Н .6,7; N 8, С« 14,5. П р и м,е р 2. 55 г (0,23 моль) 1-(2-карбоэтокси-4,5-диметилпиррол3-окси)-2,3-эпоксипропана и 41 г (0,,23 моль) 4-окси-4-фенилпиперидин на гревают в 600 мл. этанола в течени 8 ч до температуры кипения. После отгонки этанола остаток растворяют а незначительном количестве метанола и прикапывают эфирную соляную ки лоту. Выпавший осадок отсасывают, промывают эфироми высушивают. Полу чают 81 г гидрохлорида этилового эфира 3- 2-окси-З-(4-фенил-4-оксипиперидино)-пропокси -4,5-диметилпиррол-2-карбоновой кислоты (2) с 211-212°С. выход 77,5%; Найдено,%: С 61,2; Н 7,1; N 5,9. Cj, Hj5 N20 CfВычислено,%: С 61,0; Н7,3; Ы6,,8. Пример 3. Аналогично приме ру 1 из 4,0 г (0,015 моль) 1-(2-кар боэтокси-4,5,6,7-тетрагидроиндол-Зокси)-2,3-эпоксипропана и 2,8 г (0,015 моль) 4-окси-4-фенилпипериди на в 50 мл этанола получают 5,7 г гидрохлорида этилового эфира 3- 2окси- 3-(4-фенил-4-оксипиперидино)пропоксиД-4,5,6,7-тетрагидро-2-индолкарбоновой кислоты (3) с 170-173С. Выход 78,8%. Т Найдено,%: С 62,7; Н 7,6; N 5,5. , C,5H35Ni0.rCF. Вычислено,%: С 62,7; 7,4; N 5,8. Пример 4. 50 г (0,2 моль) 1-(2-карбоэтокси-4,5-диметилпиррол3-окси)-3-хлорпропана, 35 г (0,2 моль) 4-окси-4-фенилпиперидина и 50 г карбоната натрия нагревают в 300 мл N,И-Диметилформамида в течение 20 ч до . После остывания реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом и после выпаривания органической фазы в вакууме остаток раст:воряют в незначительном количестве метанола и прикапывают эфирную соляную кислоту. Выпавший кристаллиза отсасывают, промывают эфиром и высушивают. Получают 56 г гидрохлорида этилового эфира (4-фeнил-4-oкcипипepидинo)-пpoпoкcи -4, 5-диметилпиррол-2-карбоновой кислоты (4) с 165-169 С. Выход 66,4%. Найдено,%: С 63,2; Н 7,7; N 6,7. С-2зН, Nj04Ce Вычислено,%: С 63,1; Н 7;5; N 6,4. Пример 5. 6,0 г. 1-(2-карбоэтокси-4,5-диметилпиррол-З-окси)-3хлорпропанола-2 и 3,5 г 4-окси-4 фенилпиперидина в 150 мл диоксана нагревают в автоклаве в течение 15 ч до 120 С. После отгонки летучих компонентов в вакууме-высоковязкий. сырой продукт экстрагируют эфиром и 2н серной кислотой. Водную фазу осторожно доводят до щелочной реакции 4н. NaOH, а затем экстрагируют эфиром. После -высушивания органической фазы сульфатом магния удаляют растворитель, а остаток растворяют, как описано в примере 2, в небольшой количестве метанола и переводят эфирной соляной кислотой в гидрохлорид этилового эфира 3- 2-окси-З-(4-фенил-4-оксипиперидино)-пропокси -4,5-диметилпиррол2-карбоновой кислоты (5) с Т 210212°С. Выход 32,4%. Аналогично примеру 2 из соответствующих глицидных эфиров и 4-окси4-фенилпиперидина или аналогично примеру 4 из соответствующих 1-(2-карбоэтокси-4,5-диметилпиррол-3-окси)хлоралканов и 4-окси-4-фенилпиперидинов получгиот другие соединений общей формулы I, представленные в таблице. Пиперидинпроизводные эфиров 4,5диалкил-З-окси-пиррол-2-карбоновыхкислот и их соли в эксперименте на животных-показали, что их действие на аритмию, вызванную .аконитином, аналогично действию известного сильнодействующего противоаритмического средства N-пропилаймалина (соединения 2,11,13) или даже превышают действие последнего (соединения 6, 10, 19). Действие этих соединений по сравнению с N-пропилаймалином более сильное при применении максимально допустимых доз. N-ПропилайМсШин увеличивает продолжительность вливания а..онитина максимально на 174%, а соединений 1,10, 11 и 19 максимально на 324, 347, 308 и 302% соответственно.
Токсичность соединений, полученных по предлагаемому способу, меньше чем Н-гпропилаймалина, за исключением соединения б, которое имеет такую же токсичность, как и Н-пропилаймалин.
Дозировка соединений зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от вида применения.
Суточная доза действующего начала обычно составляет 5-100 мг, предпочтительно 10-80 мг.
1
Предлагаемый способ позволяет получать новые соединения, которые обладают противоаритмическим деиствием и могут найти применение для лечения нарушений, сердечного ритма Формула изобретения Способ получения пиперидинпройзводных эфиров 4,5-диал.кил-З-оксипиррол-2-карбоновых кислот осЗцей формулы I 1 В.|X0-UHz)m-(H4«lH2). где R - метил, бутил, бензил; R- метил, или R и R образуют вместе -(CHj )4 - ; . R- метил, этил; W и Н или ОН; R - фенил, 2-пиридил, 4-хлор фенил, 4-фторфенил, 3-(т фторметил) фенил; , п 0,1,2 и m 1, или их логически совместимых солей с кисл тами, отлича. ющийся тем, что соединение общей формулы II В хО- 1Н2-А ЙООВ где R , R и имеют указанные зна dH-tHgiJiчения; А - остаток :-СН -СН 0 или -(СН2)-3 СЕ, подвергают реакции -: пиперидинпроизводнымобщей формулы III -о;: где R и R имеют значения. в органическом растворизанные выше. теле при 70-120°С, в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты, и полученное соединение вьщеляют в свободном виде или переводят в соль с физиологически совместимой кислотой. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР № 522796, кл. С 07 О 211/06, 1973.
