1
Изобретение относится к области получения новых производных фенилпиперидина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Используя известную в органической химии реакцию взаимодействия первичных или вторичных аминов с кетоном и формальдегидом применительно к соединениям пиперидинового ряда можно получить новые производные фенилпиперидина общей формулы
Предлагаемый способ, заключается в том, что соединения обш;ей формулы II
10
СН -Ш г-СО-Ц 1
где RI обозначает третичную бутилгруппу, фенилгрунпу или однозамещенную хлором, бромом, фтором, низшим алкилом, метокси- или метилтиогруппой феиилгруппу.
подвергают взаимодействию с формальдегидом и кетоном общей формулы III
CH,-CO-R,,III
где Ri имеет вышеуказанные значения, в нейтральной или слабокислой среде с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.
Пример 1. 3-(4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидино) -пропиофенон.
Смесь из 10,0 г гидрохлорида 4-бензоил-4окси-3-фенилпиперидина, 4,7-параформальдегида и 3,7 г ацетофенона в 250 мл этанола нагревают 21 час при перемешивании до кипения. Для освобождения основания обрабатывают оставшийся после выпаривания растворителя остаток раствором карбоната калия и экстрагируют реакционный продукт с помош,ью хлороформа. Растворяют полученное после выпаривания хлороформа сырое основание в этаноле, прибавляют вычисленное количество бромводорода в ледяной уксусной кислоте и разбавляют простым эфиром до наступления легкого мутнения. Перекристаллизовывают выделяющийся кристаллизат еще раз из эганола и получают чистый гидробромид 3-(4-бензоил4-гидрокси-З-фенилпиперидино) - пропиофепона с т. пл. 182-184°С.
Исходный продукт молсно изготовлять следующим образом.
А. 4-Бензоил-1 - метил-3 - фенилпиперидин. 10,1 г магния наслаивают с 20 мл абсолютного тетрагидрофурана и травят несколькими кристаллами йода и 0,5 мл этиленбромида. Затем прибавляют раствор 65,0 г бромбензола в 80 мл абсолютного тетрагидрофурана по каплям, так чтобы реакция не прекращалась. Затем кипятят реакционную смесь еще. 2 час с обратным холодильником, охлаждают ее до 5°С и в течение 15-20 мин добавляют при этой температуре раствор 30,0 г этилового эфира 1,2,3,6-тетрагидро-1-метилизоникотиновой кислоты в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана. 30 мин нагревают смесь до кипения, охлаждают ее до 10°С и при хорошем перемешивании наливают ее в раствор 60 г хлорида аммония в 400 мл ледяной воды. Несколько раз экстрагируют полученную водную суспензию метиленхлоридом и при взбалтывании извлекают экстракт с помощью 2 н. раствора соляной кислоты. Прибавлением концентрированного натрового щелока доводят кислые растворы при охлаждении до щелочной реакции, экстрагируют их метиленхлоридом, сушат экстракты над карбонатом калия и выпаривают их под пониженным давлением. Перегоняют остаток в высоком вакууме, причем сначала отделяются этиловый эфир 1-метил-Зфенилизоникотиновой кислоты с т. кип. 100- 110°С (0,05 мм рт. ст.) как головной погон и затем 4-бензоил-1-метил - 3 - фенилпиперидин примерно при 165-180°С (0,05 мм рт. ст.). Прибавлением бромоводорода к свободному основанию получают гидробромид 4-бензоил-1метил-3-фенилпиперидина с т. пл. 243-244°С (разложение).
Б. 4-Бензоил-4-бром - 1-метил - 3 - фенилпиперидия. К раствору 165,7 гидробромида 4бензоил-1-метил-З-фенилпиперидина в 1700 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют в течение 5 час 147 г брома при 100°С и после этого перемешивают исходную смесь еще 1 час при той же температуре. Выдерживают реакционную смесь одну ночь при комнатной темцературе, выпаривают ее под пониженным давлением при 60°С и прибавляют ацетон к остатку. После выкристаллизовывания в холодильнике получают чистый гидробромид 4бензоил-4-бром-1-метил-3-фенилпиперидина с т. пл. 163-164°С (легкое разложение).
В. 4-Бензоил-4-гидрокси-1-метил-3-фенилпиперидин. К раствору 23,3 г натрия в 700 мл метанола прибавляют 148,4 г гидробромида 4бензоил-4-бром-1-метил-3-фенилпиперидина по порциям при охлаждении льдом. Перемешивают 22 час при комнатной температуре и, прибавляя концентрированную соляную кислоту по каплям, доводят реакционную смесь до кислой по конго-бумаге реакции. Перемешивают дальнейшие 15 мин и затем выпаривают метанол под пониженным давлением при 60°С. К остатку придают 20%-ный раствор карбоната калия и после этого экстрагируют несколько раз с помощью хлороформа. Сушат соединенные экстракты хлороформа над сульфатом магния, фильтруют и сгущают их под пониженным давлением до начинающейся кристаллизации. Выдерживают концентрат одну ночь в холодильнике и получают чистый 4бензоил-4-гидрокси-1-метил - 3 - фенилпиперидин с т. пл. 167-169°С.
Г. 4-Ацетокси-4-бензоил-1 - метил-3-фенилгшперидин. 197,4 г 4-бензоил-4-гидрокси-1-метил-3-фенилпиперидина растворяют в 2000 мл ангидрида уксусной кислоты при 90°С и медленно разогревают раствор до 160°С Охлаждают реакционную смесь примерно до 100°С и перегонкой при разряжении водоструйным насосом удаляют избыточный ангидрид уксусной кислоты. Растворяют вязкий остаток в хлороформе и извлекают его путем взбалтывания с помощью холодного разбавленного раствора гидроокиси натрия. Сушат органический слой над сульфатом магния, выпаривают растворитель под пониженным давлением и Перекристаллизовывают остаток один раз из приблизительно 2000 мл этанола. Получают чистый 4-ацетокси-4-бензоил-1 -метил-3-фенилпиперидин с т. пл. 158-159°С.
Д. Этиловый эфир 4-ацетокси-4-бензоил-3фенилпиперидинкарбоновой кислоты. К раствору 206,7 г 4-ацетокси-4-бензоил-1-метил-3фенилпиперидина в 2000 мл абсолютного бензола придают 392 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты и при перемешивании разогревают реакционную смесь 16 час до кипения. Три раза экстрагируют затем с помощью воды, сушат органическую фазу над сульфатом магния и выпаривают досуха. После кристаллизации остатка из бензола получают чистый этиловый эфир 4-ацетокси-4-бензоил-3-фенилпиперидинкарбоновой кислоты с т. пл. 125-126°С.
Е. 4-Бензоил-4 - окси - 3 - фенилпиперидин. 216,1 г этилового эфира 4-ацетокси-4-бензоил3-фенилпиперидинкарбоновой кислоты суспендируют в смеси из 1500 мл концентрированной соляной кислоты и 500 мл воды и при перемешивании разогревают суспензию 72 час до кипения. Отфильтровывают выделяющийся после охлаждения реакционной смеси продукт, Перекристаллизовывают его еще раз из этанола и получают чистый гидрохлорид 4-беизоил-4-окси-3-фенилпиперидина с т. пл. 236-237°С. Пример 2. 3-(4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидино)-п-метоксипропиофенон. 4-Бензоил-4-окси-3-фенилииперидин, пара- 5 формальдегид и п-метоксиацетофенон подвергают реакции обмена по описанному в примере 1 способу, т. пл. гидробромида 170-172°С (из этанола). Пример 3.3- (4-Бензоил-4-окси-3-фенилпИ- Ю перидино) -п-фторпропиофенон. 4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидин, параформальдегид и п-фторацетофенон подвергают реакции обмена по описанному в примере I способу; т. пл. гидробронида 116-118°С (из 15 этанола). Пример 4. 3-(4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидино)-п-хлорпропиофенон. 4-Бензоил-4-окси-3-фенилпииеридин, параформальдегид и п-хлорацетофенон подверга- 20 ют реакции обмена по описанному в примере 1 способу; т. пл. гидробромида 119-121 °С (из этанола). Пример 5. 3-(4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидино) -л-бромпропиофеноп.25 4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидин, параформальдегид и п-бромацетофенон подвергают реакции обмена по описанному в примере 1 способу; т. пл. 177°С (из этанола). Пример 6. 3-(4-Бензоил-4-окси-3-фенил- 30 пиперидино)-л-метоксГ1ропиофено 1. 4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидин, параформальдегид и ж-метоксиацетофенон подвергают реакции обмена по описанному в примере 1 способу; т. пл. гидробромида 165- 35 166,5°С (из этанола). Пример 7. 3-(4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидино)-лг-метилпропиофенон. 4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидин, параформальдегид и ./и-метилацетофенон подверга- 40 ют реакции обмена по описанному в примере 1 способу; т. пл. гидробромида 163-164°С (из этанола - простого эфира). Пример 8. 5- (4-Бензоил-4-окси-3-фенплпиперидино) -2,2-диметил-З-пентанон.45 4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидин, параормальдегид и метил-трет-бутилкетон подвергают peaKuiiii обмена по описанному в примере 1 способу; т. пл. гидробромида 187- 188,5°С (из этанола). Предмет изобретения Способ получения производных фенилпиперидина оби1,еи формулы I CH -CH -CO-Ht I где RI обозначает третичную бутилгруппу, фенилгруппу или однозамещенную хлором, бромом, фтором, низшим алкилом, метокси, или метилтиогруппоп фенилгруппу, или их солей, о т л и ч а ю п; и и с я тем, что, соединение обп1ей формулы П подвергают взаимодействию с формальдегидом и кетоном общей формулы П1 СНз-СО-R,П1 где RI имеет вышеуказанные значения, в нейтральной или слабокислой среде с последующим выделением целевого продукта в виде основания НЛП переведением его в соль известными приемами.
