Способ получения производных тиазолидин-4-он-2-илиденуксусной кислоты Советский патент 1982 года по МПК C07D417/04 A61K31/427 A61K31/4453 A61K31/4523 A61P1/16 A61P7/10 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных тиазолидин-4-он-2-илиденуксусной кислоты общей формулы : f-nrO Hoo( N 1 . . . где R, - алкил с 1-3 атомами углерода, которые применяются в качестве моч гонных и желчегонных препаратов. Известен способ получения соеди нений формулы (1) , который заключа ется в том, что N-алкильное произв ное сложного эфира тиазолидин-4-6н -2-илиденуксусной кислоты формулы. в,оос-ий где R, имеет указанные значения, а RJ, - Сз-Сб - алкил. подвергают взаимодействию с N-бромсукцинимйдом в присутствии азобиизобутиронитрила в четыреххлористом углероде и полученное производное 5-бромтиазолидин-4-он-2-илиденуксусной кислоты без выделения конденсируют с пиперидином при +5 С в бензоле, при этом получают соединение формулы f-f RpO( где R и R/I имеют указанные значения, которое подвергают воздействию 40%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте при температуре от -3 до О °С и выделяют соединение формулы (I). Выход целевого продукта в расчете на исходное соединение формулы (II) составляет 21% 2 . Недостатками известного способа является низкий выход целевого продукта и сложность технологического процесса его получения. Целью изобретения является повы ние выход- целевого продукта и упр щение технологии процесса. Цель достигается согласно спосо получения соединений формулы (I), который заключается в том, что сое некие формулы (II) подвергают взаи действию с эквимолярным количеством брома в инертном растворителе низк полярности при охлаждении или .при комнатной температуре и полученную реакционную смесь, состоящую из соединения формулы -Вт , RgOOC-H 0 где R и R имеют указанные значени и ёромистого водорода, нагревают с получением соединения формулы y AijAo V|OOC-H 1 где RI имеет указанные значения, которое непосредственно в реакционной смеси подвергают взаимодействию с, по крайней мере, эквимолярнЕлм ко личеством пиперидина. В качестве инертного растворител низкой полярности используют галогенированный углеводород, преимущественно дихлорметан или хлрроформ. Бромирование осуществляют предпочтительно при температуре от -25с до комнатной температуры. Соединение формулы (III) нагрева lOu.- при температуре кипения раствори теля. Взаимодействие соединения формулы (IV) с пиперидином осуществляют при охлагк,цении или комнатной температуре, преимущественно от -15 С до комнатной. . П р .и м е р 1. З-Метил-4-оксо„5-Ы-пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусная кислота. . 114,6 г (0,5 моль) трет бутил-(3-метил-4-оксотиазолидин-2-илидей)-ацетата растворяют в lOOO мл хлороформа, содержащегося в дбухлит ровой трехгорлой колбе, снабженной мешалкой, холодильником, внутренним термометром и капельной воронкой, имеющей расширяющуюся сливную трубк При охлаждении в охлаждающей бане, имеющей температуру , в точку расположенную ниже уровня жидкости в колбе, вводится .80,0 г (0,5 моль) .брома в 220 мл хлороформа, имеющем температуру , в течение 30 мин Далее охлаждающую баню убирают-и температуру увеличивают до в течение 1 ч. Затем температуру поднимают до температуры кипения реакционной смеси, и смесь подвергают кипячению в течение 30 мин, а затем снова охлаждают до , после чего в Течение 30 мин по каплям добавляют 212,8 г (2,5 моль) пиперидина в 250 мл хлороформа. Далее, при комнатной температуре осуществляют перемешивание в течение 1ч, после чего проводят двукратное экстрагирование при помощи 500 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натрия и двукратное экстрагирование при помощи 250 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натрия. Соединенные вместе щелочные экстракты подкисляют при помощи 250 мл уксусной кислоты а выпавший в осадок продукт выделяют из раствора фильтрацией. В результате получается 110 г (92,6%) 3-метил-4-оксо-5-Ы-пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусной кислоты, т.пл. 165с (разлож.). Трет.бутил-(З-метил-4-оксотиазолидин-2-илидёй)-ацетат, который используется в качестве исходного материала, получают следующим образом , . . 141,17 г (1,00 моль) трет.бутилцианоацетата и 120,17 г (1,00 моль) этилтиогликолата помещают в двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, холодильником, капельной воронкой и внутренним термометром. При перемешивании в смесь подают 145,12 г (1,05 моль) карбоната калия, имеющего комнатную температуру. Через короткий промежуток времени начинается экзотермическая реакция и содержимое колбы отвердевает. Затем отключают мешалку и реакционную смесь выдерживают без какоголибо охлалсдения или нагревания. При этом внутренняя температура постепенно увеличивается до 60 С. Спустя 1 ч в смесь добавляют 1000.мл ацетона и материал растворяют при и тщательном перемешивании. Затем реакционную смесь охлаждают до и в нее по каплям в течение 15 мин добавляют 132,43 г (1,05 моль) диметилсульфата. Реакцию осуществляют в течение 2 ч при и перемешивании. Половину ацетона выпаривают на роторном испарителе при температуре водяной бани , а остаток смешивают с 1000 мл воды. Затем осуществ ляют разгонку до тех пор, пока не будет удален полностью ацетон, после чего баню охлаждают до комнатной температуры, а смесь перемешивают до тех nopjnoKa первоначально маслянистый- продукт полностью не перейдет в кристаллическое состояние. Продукт фильтруют при помощи всасывания, затем промывают 500 мл воды и сушат ри температуре от 40 до.50с. Полуают 212,4 г (96,6%) трет.бутил-(3-метил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-ацетата.Т.пл. 7б,, Исследование при помощи тонкослойной хроматографии показало, что продукт имеет чистоту 98-99%. Пример .2. 3-ЭТИЛ-4-ОКСО-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илидейуксусная кислота. 121,6 г (0,5 моль) трет.бутил-(3-этил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-аце тата растворяют в 1000 мл хлороформа содержащегося в двухлитровой трехгорлой колбе, снабженной механической мешалкой, холодильником, внутрен ним термометром с капельной воронкой с расширяющейся сливной т-рубкой. При охлаждении з| охлаждающей бане, имеющей температуру -25 С, в точку, расположенную ниже поверхности жидкости подают 80,0 г (0,5 моль) брома, раст воренного в 220 мл хлороформа, при этом осуществляют энергичное перемешивание и внутренняя температура составляет -15с. Затем охлаждающую баню удаляют и температуре дают возможность подняться до 20°С в течение 1 ч. Далее реакционную смесь подвергают кипению при температуре дефлегмировакия в течение 30 мин. Смесь снова охлаждают до и в нее по каплям в течение 30 мин добавляют 212,8 г (2,5 моль) пипериди на в 250 мл хлороформа. Далее темпе ратуру бани поднимают до комнатной температуры, смесь перемешивают в течение 1 ч, .а затем дважда экстраг руют при помощи 00 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натрия и дважды при помощи 230 мл-1 н.водного раств ра гидроокиси натрия. Соединенные вместе щелочные экстракты подкисляю при помощи 250 мл уксусной кислоты, а .выпавший в осадок продукт извлекают при помощи фильтрации всасыванием. Полученные кристаллы промываю на фильтре при помощи 1000 мл воды н сушат при-50 С. Таким образом пол чают 1-12 г (86,9%) 3-ЭТИЛ-4-ОКСО-5 М-пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусной кислоты, чистота которой, определенная при помощи тонкослойно хроматографии, составляет-более 99% IТрет.бутил-(3-этил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-ацетат, который используется в качестве исходного материала,получают следующим образом. 141,17 г (1,00 моль) третбутилцйаноацетата и 120,17 г (1,00-моль.) этилтиогликолата помещают в двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, холодиль НИКОМ, капельной воронкой и внутренним термометром, затем в колбу вводят при перемешивании 145,12 г (1,05 моль) карбоната калия. После небольшогс промежутка времени начинается экзотермическая реакция и содержимое колбы отвердевает. Мешалку отключают и реакционную смесь выдерживают без какого-либо нагревания или охлаждения. Внутренняя температура при этом постепенно увеличивается до 6оС. Спустя 1 ч в смесь добавляют 1000 мл ацетона и 154 мл (2 моль). диметилформамида, при этом отвердевший материал растворяют при и тщательном перемешивании. Далее, по каплям в,течение 15 мин при перемешивании в колбу добавляют 161,89 г (1,05 моль) диэтилсульфата и при . осуществляьэт реакцию в течение 3ч. Примерно половину ацетона эатем отгоняют на роторном испарителе при температуре водяной бани , а полученный остаток смешивают с 1000 мл воды. Отгонку проводят до тех пор, пока не испарится весь ацетон, затем водяную баню охлаждают до комнатной температуры и.смесь перемешивают до тех пор, пока первоначально маслянистый продукт не перейдет полностью кристаллическое состояние.- Продукт фильтруют всасыванием, затемпромывают 1000 МП воды и сушат при температуре от 40 до 50с. В результате получают 218,3 г (89.,7%) трет.бутил-(3-этил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-ацетата. Т.пл. 72,. При помощи ТОНКОСЛОЙНОЙ хроматографии было.установлено, что продукт имеет л, 97%. Изобретение позволяет повысить выход целевого продукта (до 80% в расчете на исходное состояние формулы (II)) при значительном упрощении технологии процесса. Формула изобретения 1. Способ получения произБодных тиазолидин-4-он-2-илиденуксусной кислоты общей формулы I п НООЙ-Н 1 0 гДе RI - С -С -алкил, на основе соединения общей форму--НС 1 0f gOOd-rHC где R имеет указанные значения, R - С -С -алкил, с применением реакций бромированйя, взаимодействия производного 5-бромтиазолидин-4-он-2-илиденуксуснойкислоты с пиперидином и гидролиза сложного эфира, отличающи с я тем, , с целью повышения вы хода целевого продукта и упрощения технологии процесса, соединение формулы (И) подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством брома в инертном растворителе низ полярности при охлаждении или при комнатной температуре и полученную реакционную смесь, состоящую из со е нения формулы III -.йч о-low BgJO I RI где R и Rj имеют указанные значени и бромистого водорода, нагревают с получением соединения формулы IV --iB. Hood-HC K o в, где R имеет указанные значения, которое непосредственно в реакцион ной смеси подвергают взаимодействи по крайней мере, с эКвимолярным ко чеством пиперидина. 2.Способ поп.1,-отличающ и и с я тем, что в.качестве инертного растворителя низкой полярности используют галогенированный углеводород . 3.Способ по п,2, отличающий с я тем, что в качестве галогенированного угл еводорода используют дихлорметан или хлороформ. 4.Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что бромирование осуществляют при температуре от -25°С до комнатной. 5.Способ по пп. 1-4, отличающийся тем, что соединение формулы (III) нагревают при температуре кипения растворителя. 6.Способ по пп. 1-5, отличающий с. я тем, что взаимодействие с пиперидином осуществляют при охлаждении или комнатной температуре, 7.Способ по п. б, отличаю,щ и и с я тем, что взаимодействие с пиперидином осуществляют при температуре от -15°С до комнатной. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент ФРГ № 2414345, кл. С 07 D 417/04, опублик. 1975 (прототип).