Способ получения сложных эфиров (+)-/3-метил-4-оксо-5-N-пиперидинотиазолидин-2-илиден/-уксусной кислоты Советский патент 1981 года по МПК C07D417/04 A61K31/4453 A61K31/4523 A61P9/12 

Изобретение относится к способу получения новых хи 1ических соединени а именно к способу получения правовраща .щих изомеров-сложных эфиров( + ) -(З-метил-4-оксо-5-Н-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-уксусной кислоты общей формулы о -4 II I 1л RO-CrHC N где И - разветвленный или неразветвленный С1-С4-алкил. Соединения формулы I обладают интигипертанзивной активностью. Известен способ получения рацемата этилового эфира (З-метил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илиден)уксусной кислоты (этозолин), который заключается в том, что этиловый эфир (3-метил-4-оксотиазолидин-2илиден)-уксусной кислоты подвергают бромированию в среде хлороформа с последующим взаимодействием полученного этилового эфира (З-метил-4-оксо -5-бЕЮмтиазолидин-2-илиден)-уксусной кислоты с пиперидином в бензоле при охлаждении 1J. Этозолин представляет собой рацемат. Расщепление этого рацемата не , оптически активные изомеры до сих пор не проводилось, так как этозолии очень слабое основание, которое -не образует солей с обычными хиральными кислотами, например с (+)-винной, (+)-дибензоилвинной и др. Этозолин обладает диуретической активностью. Известен также способ получения оптически активной + -(З-метил-4- -пиперидинотйазолидин-2-илиден -уксусной кислоты((+)-озолинон),который заключается в том, что рацемат -(+)-(3-метил-4-оксо-5-М-пиперидииотиазрлидин-2-илиден)-уксусную кислоту пЪдвергают взаимодействию с оптически активным основанием-1-эфедрином с образованием оптически активных солей эфедрина с озолиноном, которые разделяют дробной кристаллизацией и затем вьшеляют из солей соответствую ций оптически активный -озолинон или (-)-оэолинон обрабрткой ледяной уксусной кислотой 2.

45°С. Получают 52,8 (62,1%) этил(+)-(3-метил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илиден-)-ацетата. Т.пл. 130,, d 226,5°С (, в хлороформе ),

Аналогичным образом получают следующие соединения:

н-пропил (+)-(3-метил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илиден)ацетат;

иэопропил (+)-(3-метил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илиден)ацетат; он-бутил(+)-(3-метил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-ацетат;

изобутил (+)-(3-метил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-ацетат;

трет.бутил(+)-(3-метил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-ацтат.

Примерз. Метил(+)-(3-метил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-ацетат.

153 г (0,6 моль)(+)-(3-мeтил-4-oкco-5-N-пипepидинoтиaзoлидин-2-илидeн)-yкcycнoй кислоты растворяют в 1,53 л дихлорметана и сразу же смешивают с 107 г Со,9 моль) тионил лорида (около 66 мл,,63} . Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 20-С и затем сразу добавляют 768 г (24 моль) метанола (967 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 20°С. Органическую фазу промывают л разбавленного водно-аммиачного раствора (300 мл концентрированнойгидроокиси аммония в воде) и затем три раза 2,5 л воды. Дихлорметановую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают на ротационном испарителе и полученный остаток перекристгшлизрвьшают из 1 л циклогексана Полученные кристаллы отфильтровывают с отсасыванием и сушат при 60°С. Получают 124 г (76,7%)метил(+)-(3-метил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-ацетата. Т.пл. 126,1°С rdL3l 239° (,5, в хлороформе).

и р и м е р 4. Метил (+)-.(3-метил-4-оксо-5-Ы-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-ацетат.

30 г (0,117 моль)(+)-(3-метил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-уксусной кислоты растворяют в смеси, состоящей из 600 мл дихлорметана и 120 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и, при перемешивании при 20°С, полученную смесь сме- . шивают с 27,8 г (0,234 моль) тионилхлорида (,63, около 171 мл . В результате температура раствора повышается до . Реакционную смесь охлаждают до 20°С. перемешивают в течение 30 мин и затем смешивают с 37,5 г (1,17 моль) безводного метанола и снова охлаждают до 20°С. Через

30 мин реакционную смесь экстрагируют один раз 1 л разбавленного водноаммиачного раствора (100 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония и вода) и пять раз 1 л воды. Дихлорметановую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают на .ротационном испарителе и остаток перекристаллизовывают из 300 мл петролейного эфира. В результате получают 25,8 Г (81,6%) метил (+)-(3 метил-4-ОКсо-5-К-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-ацетата. Т.пл. 125,8 С leL +239° (,5, в хлороформе; .

П р и м е р 5. Этил(-)-(,3-метил-4-oкco-5-N-пипepидинoтиaзoлидин- 2-илиден) -ацетат.

25,6 г (0,1 моль 2-(3-метил-4oкco-5-N-пипepидинoтиaзoлилин-2-илиден)-уксусной кислоты растворяют в смеси, состоящей из .600 мл дихлорметана и 100 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. В условиях, исключакядих влагу, и при окружающей температуре, эффективном быстром перемешивании добавляют 23,8 г (0,2 моль) тионилхлорида и через 15 мин добавляют 36,8 г (,0,8 моль) безводного этнола. Еще через 15 мин добавляют 500 мл разбавленного водно-аммиачного раствора и фазы разделяются. Дихлорметановую фазу дополнительно экстрагируют четыре раза 500 мл порциями .разбавленного водно-аммиачного раствора, сушат 50 г безводного сульфата магния и выпаривают на ротационном испарителе. Полученный остаток перекристаллизовывают добавлением 200 мл петролейного эфира. Полученные кристаллы отфильтровывают отсасыванием и перекристаллизовывают из циклогексана. Почти бесцветные кристаллы сушат при 50°С. В результате получают 19,5 г этил(-)-(3-мeтил-4-oкco-5-N-пипepидинoтиaзoлидин-2-илидeн7-aцeтaтa. Т.пл. 130°C,bL3b 229;8 (,5, в хлороформе) .

Примере. Этил (+) - (3-мeтиJ|;-4-oкco-5-N-пипepидинoтиaзoлидин-2-илидeн) -ацетат.

25,6 г (0,1 моль) (+)-З-метил-4-окср-5-Н-пиперидйнотиазолидин-2-илиден)-уксусной кислоты растворяют в 228 мл дихлорметана при перемешивании. При перемешивании в полученный раствор быстро добавляют 22,8 г (0,11 моль) пятиокиси фосфора в 256м дихлорметана. Температура повьвиается до 30°С. Полученную смесь затем охлаждают до 20°С и перемешивают в течение 30 мин при этой температуре. 291 мл (5 моль) безводного этанола добавляют в полученную смесь, в результате чего температура повышаетря до 28°С. Реакционную смесь снова охлаждают до 20°С и перемешивают в течение 30 мин. Далее реакционньто смесь экстрагируют 200 мл водного раствора аммиака и четыре раза 200 мл

порциями воды. Дихлорметановую фазу сушат с помощью сульфата натрия и затем выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из 200 мл петролейного эфира. В результате получают 24,0 (84,4%) этил (+) - (З-метил-4-оксо-5-Н-пиперидинотиазолидин-2-илиден ацетата. Т.пл. 129,4°С, foLJ 226,1 , в хлороформе .

Пример. Этил (+;-3-метил-4-oкco-5-N-пипepидинoтиaзoлидин-2-илиден) -ацетат.

Реакцию, описанную в примере 6, проводят при использовании 0,001 моль хлорокиси фосфора при тех же условия В результате получают 710 мл (25% этил (+)-(3-мeтил-4-oкco-5-N-пипepи|дино-тиазолидин-2-илиден -ацетат. 5.ПЛ. 107,5°С,Шв 208 (, в хлороформе). Этот продукт содержит примеси, состоящие из ангидрида.

П р и м е р 8. Этил С+ХЗ-меТил-4-оксо-5-Н-пиперидинотиазолидин-2-илиден -ацетат.

Реакцию, описанную в примере 6, повторяют при использовании 0,01 мол трихлорида фосфора при тех же услс.виях. В результате получают 110 мг (3,8%) желаемого продукта. Т.пл. . 120,6°C, +211 (, в хлороформе/.

Описанные ниже фармакологические исследования демонстрируют антигипертензивные качества правовращающих изомеров соединений формулы Clj.

Фармакологические исследования.

Рацемические соединения общей формулы СГ) демонстрируют в случае фармакологических испытаний наличие сильных мочегонных и салюретических свойств и обладают хорошей антигипертензивной активностью. Таки результаты уже были опубликованы для соединения, в котором R представляет собой этил (этолозин) (см. Arznelmltte forshung/Dr.ug Research, (),№ 9а, 1745 (1977) .

Мочегонное действие соединений формулы I полностью ограничивается левовращающими энантиомерами, причем правовращающие энантиомеры совершенно неактивны в отношении мочегонного дейс.твия и оказывают антагонистическое действие на почки.

В случае крыс с повышенным реновавкулярным кровяным давлением левоэравдающие энантиомеры, применяемые в мочегонноэффективных дозировках, oiA3HBcUOT несколько меньшее действие

чем можно было ожидать, на среднее кровяное давление гипертензивных животных из-за салюретического действи

Однако совершенно мочегоннонеэффективные чистые правовращающие энантиомеры обладают значительно более сильным антигипертензивны действием

Таким образом, с помощью чистых правовргицающих энантиомеров общей. формулы(1) обеспечивается совершенно новый принцип лечения гипертонии, который из-за низкой токсичности и отсутствия побочных эффектов обладает большой степенью терапевтической надежности.

1. Острая токсичность, а)Методология. В качестве исследуемых животных использовали самцов и самок крыс, относящихся к разновидности SIV 50, с живым весом в 115-170 г и 100-160 г, соответственно. Всех животных содержали в клетках в течение 20 ч до начала экспериментов и им давали воду Ad libitum В каждой подопытной группе содержали по 10 животных. Испытуемые соединени применяли внутрижелудочно с помощью металлического зонда в виде 1% трагантовых суспензий (4 мл/100 г живого веса) . За животными наблюдали в течение 7 дней. Для расчета значений при соответствующих доверительных интервалах, использовали метод анализа Вебера.

б) Результаты. Следующие соединения исследовали или сравнивали на оснований значений, опубликованных в литературе:

соединение А: этил (+)-(3-метил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-ацетат (этозолил);

соединение В: этил (+)-(З-метил-4-оксо-5-Ы-пиперидинотиазолидин-2:-илид е н)-ацет ат

соединение С: этил (-)-(3-метил-4-оксо-5-Н-пиперидннотиазолидин-2-илиден)-ацетат

соединение D: 6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид (Гидрохлортиазид);

соединение Е: 5-(аминосульфонил)-4-ХЛОР-2-(2-фуранилметиламино)-бензойная кислота (фуросемид);

соединение F: (2,3 ДИХлор-4-(2;-метилен-1-оксобутил) -фенокси) -уксусная кислота (этакриновая кислота)

соединение 6: 6-фенил-2,4,7-птеридинтриамин(Триамтерен).

значения. ЛД соединений А и В суммированы в табл,1.

Таблица 1

Продолжение табл. 1

В целях сравнения, литературные значения (Mend-Loew, Diuretika, pub. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974 c.l77| для известных мочегонных агентов D-G.представлены в табл.2. Та. блица 2 Как видно из табл.1, соединение В более токсично, чем соединение А, од нако несмотря на это, поскольку его значение ЛД выше 2 г/кг живого ве са, это соединение нетоксично. 2. Диурезиз у бодрствующих крыс а) Методология. В качестве подопы ных животных использовали мужских особей крыс разновидности 3IV 50, со держащихся в постоянных условиях. Пищу для животных убирали за 36 ч до начсша экспериментов, но воду ос тавляли до самого начала эксперимен та. Испытуемые соединения применяли внутрижелудочно в виде 1% трагантно суспензии, которую готовили с помощью 0 2%-ного раствора хлористого натрия (1 мл/100 г живого веса. Кр ме этого, животным внутрижелудочно Антигипертензивная акт

100 мг/кг

Перед лечением На 6-й день лечения На 13-й день лечения На 20-й день лечения

На 2-й день г после лечения

191

197

189 177 170 187 169 175 173 176 164 175 190 2ai 195 вводили 4 мл/100 г живого веса 0,2%ного раствора хлористого натрия. Животных содержали индивидуально в метаболических клетках с тем, чтобы определить объем мочи за первые 4ч. б) Результаты. Исследования показали, что соединения А и С являются мочегонноэффективными. в зависимости от применяемых дозировок и что соединение В не обладает мочегонными действиями. 3. Реноваскулярное высокое кровяное давление. а)Методология. Антигипертензивные свойства исследовали на крысах, которые после экспериментальной лигатуры потока крови в почки демонстрировали высокое Реноваскулярное кровяное давление. В качестве подопытных животных использовали мужских особей крыс разновидности SiV 50, подвергнутых эфирному наркозу, после чего осуществляли монолатеральную нефректомию и контролатеральные почечные артерии животныхсужали через 2 дня с помощью серебряных зажимов. Через 6-8 нед. у таких животных наблюдалось высокое кровяное давление. Измерение кровяного давления проводили бескровно у основания хвоста животных. Испытуемые соединения применяли внутрижелудочно раз в день в виде трагантных шламовых суспензий в течение 33 дней. б Результаты. В табл.3 представлены средние значения кровяного давления перед лечением в ходе и после него.. . Таблица 3 ь соединений формулы Г

200 мг/кг

Перед лечением

На 10-й день лечения

На 17-й день лечения

На 33-й день лечения

На 8-й день после лечения

Из данных, представленных в табл.3 видно, что мочегоннонеактивное соединение В обладает самым мощньм антигипертенсивным действием и что этот эффект зависит от применяемой дозировки.

Правовращающие изомеры соединений общей формулы 1 могут применяться в жидкой или твердой форме. Жидкие формы обычно готовят на водной основ и они содержат общепринятые присадки, например стабилизирующие агенты, сжижающие агенты и/или буферные агенты. Примеры таких присадок включают этанол, комплексообразователи (такие как этилендиаминтетрауксусная кислота и ее нетоксичные соли), виннокислые и лимоннокислые буферы и высокомолекулярные полимеры (например, жидкая окись полиэтиЛена для регулирования вязкости.- Твердые носители включают, например, крахмал, лактозу,маннит,метилцеллюлозу,тальк, высокодиспергированные кремниевые кислотыj высокомолекулярные жирные кислоты (например, стеариновая кислота) , желатин, агар-агар, фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры и твердйе высокомолекулярные полимеры (такие как полиэтиденгликоли).Композиций, подходящие для орального применения, могут, если это необходимо,.содержат отдушки и/или вкусовые агенты.

Дозировка зависит от природы и тяжести заболевания. Обычно индивидуальная дозировка составляет 20400 мг чистого правовращающего изомера соединения формулы I .

Фармакологические исследования ал1(иловых эфиров (+) -озолинона формулы. I привели к неожиданным результатам, заключающимся в том, что моче-, активность, присущая рацемату, отсутствует у чистых правовращаквдих изомеров. Несмотря на это, чистые правовращающие изомеры, как блло обнаружено, обладают сильным, антигипертензивным действием. ДО настоящего времени даже У мощных аге тов была обнаружена более или менее сильная антигипертензивная активность. Такой антигипертензивный эфПродолжение табл. 3

192

185

187 178 171 159 182 176 150 164 156 174 182 190 182

фект обычно рассматривался как следствие антиотечных свойств мощного .мочегонного средства, нормализунлцих электролитическое равновесие. Ранее также раблюда ггось в случае применения этозолина, что даже при субмочегонных нормах применения имеет место антигипертензивное действие. Однако из этих наблюдений мЪжно было сделать лишь тот вывод, даже в случае чистых оптических изомеров, что все еще имеют места оба направления активности. Выводы, касающиеся раздельных механизмов, до настоящего времени сделать было невозможно.

Предлагаемое изобретение представляет не только научный интерес, но также открывает путь к совершенно новым антигипертензивнодействующим соединениям, которые характеризуются отсутствием побочного мочегонного действия. Опасности, которые обычно сопровождали лечение гипертонии мощными мочегонными агентами, такие как нарушение электролитического баланса, подавление сердечнососудистой деятельности или гемоконцентрация, можно избежать в результате использования соединений формулы 1.

Формула изобретения

Способ получения сложных эфиров (.+) - (3-матил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илиден) -уксусной кислоты общей формулы

О f-T

а) с-нЛИ

C-HC

5

где R - разветвленный ленный С -С4 алкил, о щ и и с я тем, что (+ формулы

О

и

HO-C-HC N

сн.

смешивают с избытком тионилхлорида, или хлорокиси фосфора, или пятихлористого фосфора, или треххлористого фосфора, или треххлористого фосфора в среде инертного по отношению к рацемизации растворителя при температуре от -10 до 40°С, и через 1060 мин к реакционной смеси добавляют избыток спирта общей формулы

R-OH,

где R имеет вышеуказанные значения, и взаимодействие далее осуществляют, в случае необходимости, при охлаждении до с последуюошм выделением целевого продукта.

осуществляют при комнатной температуре.

Приоритет по признакам; 22.03.79. (+;-Озолйнон формулы Т смешивают с избытком тионилхлорида f при температуре от О до .

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

кл. С 07 D 417/04, опублик.1978.