Способ получения производных димеров изоэвгенола или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D307/79 A61K31/343 

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИМЕРОВ ИЗОЭВГЕНОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к способу получения новых производных димеров изоэвгенола общей формулы

ОС1Нз

ОН ,. Ш (jH- ;i-«jHr HOH,

OtHj

t 2

где R. - водород, неразветвленный С. талкил, фенил или хлорзамещенный фенил; R - водород или фенил; R водород или метил; R, - С 7 ал кил, С,/- оксиалкил,

аллил или бензил, или их солей.

Известно, что производные бензофурана, имеющие в составе молекулы , третичную аминогруппу и замещенное бензольное ядро, обладают выраженным полийункциональным фармакологическим действием LlJ.

Известна реакция взаимодействия аренов с циклическими простыми эфирами с образованием И-арилалканолов 2 .

Цель изобретения - расширение средств воздействия на живой орга5 НИЗМ.

Указанная цель достигается способом получения новых производных димеров изоэвгенола указанной выше общей формулы, заключающимся в том, 10 что димер изоэвгенола формулы

Нз

,ОбНа -OH.IiJ

ОЙНз

обраба ывают оксазолидином общей формулы

c(--F,

Bi.

где R , R, R и R имеют указанное значение. 39 и выделяют целевой продукт в свобод ном виде или в виде соли. Как правило, процесс проводят пр 60-70С в среде .безводного этанола. Целевой продукт выделяют кристаллиз цией или колонойной хроматографией на силикагеле в системе хлористый м тилен - бензол. Пример 1. 20,0 г транс-2,3-Дигидро-2- (t-окси-З-метоксифенил)-7-метокси-3 метил-5-(Е)-пропенилбензофурана и 16,0 г 3 метил-1,3 -оксазолидина растворяют в 120 мл этанола и выдерживают 30 ч при 60°С Затем отгоняют растворитель и избыток Зметил-,3 оксазолидина, снача ла при нормальном давлении, в конце при пониженном. Оставшийся осадок кристаллизуют из смеси метиленхлори петролейный эфир и получают .19,8 г (5)-транс-2,3-Диг идро-7-метокси-3-м тил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2-ил(-2-окси-З-метоксифенилметил) N- (2сиэтил)-Н-метиламина в виде тонких бесциетных кристаллов с т.пл, 101103°С (с разложением). , Найдено, %: С б9,51; Н 7,59; Н.. С,Л N05.(,3j. 81л41слено, %. С 69,68; Н 7,58; N 3,39. Гидрохлорид получают с помощью раствора соляной кислоты в эфире,, Лонкие слабо-желтоватые гидроскопич ные кристаллы с т.пл. (с разло жением) . Найдено, It С 63,79; Н 7,13; С1 7,77; N3,02. r,lHO,(iti.9,77). Вычислено, % С 64, 03; Н 7,19; 7,88; N 3,11. Пример 2. 20,0 г транс2,3-Дигидро-2-(4-окси-3-метокси фенил)-7-метокси-3-метил-5(Е) пропе нилбензофурана и Т,4 г М-(2-оксиэтил)-1,3 оксазолидина растворяют в мл абсолютного этанола, выдержи JOT 8 ч при и затем отгоняют (эастворитель и избыток Н-(2-оксиэтил)-1,3 оксазолидина, в конце при пони)хенном давлении. Остаток криста лизуют из эфира и получают 14,2 г N-(5-)транс-2, гидро-7-метокси-3 метил-5(Е)-пропенилбензофуран-2-ил(-2-окси-3-метрксифенилметил)-М|М-бис-12-оксиэтил)-амина.- Бесцве ные кристаллы, т.пл. . Найдено, %: С 67,35; Н 7,61; N 3,22. д,мо(| 1.3,33;. ычислено, %: С 67,б7; Н 7,52; N 3,16. Пример 3. 20,0 г транс-2,3 ДИГидро-2-( -окси-3 метоксифенил)-7 метокси-3-метил-5-(Е)-пропеНилбензофурана и 20,0 г 3 бензил-1 3 оксазолидина растворяют в 200 мл абсолютного этанола, выдерживают 8 ч при и затем удаляют растворитель и избыток 3 бензил-1,3 оксазоли дина, в конце при пониженном давлений. После очистки колоночной хроматографией на силикагеле в системе хлористый метилен-бензол получают 17,2 г -(5)транс-2,3 Дигидро-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-; -2-ил(-2-окси-3-метоксифенилметил)-N-(2-оксиэтил)-М-бензиламина в виде бесцветного масла. . Найдено, %. С 73,02; Н 7,31; N 2,J7. Н N0(+89,371. ычислено, : С 73,56; Н 7,22; N 2,86. Гидрохлорид получают с помощью эфирного раствора соляной кислоты, мелкие светло-желтые гидроскопичные кристаллы с т.пл. (разложение). Найдено, %: С 68,73; Н 6,9б, N 2,17; С1 6,88. yi C1NOy(525,82). вычислено, %: С 68,46; Н 6,92; .66: С1 6,74. Пример ч. 20,0 транс-2,3-дигидро-2- 4-окси-3-метоксифенил -7 -метокси-3-метил-5Ч Е)-пропенилбензофурана и 32,8 г 2-(3-хлорфенил7 3 -бензил-1,3 оксазолидина растворяют в 2бО мл абсолютного спирта, выдерживают 60 ч при 70 С и затем отгоняют растворитель и избыток 2- (3-хлорфенил)-3 бензил-1,3 оксазолидина, в конце при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматогг афией в системе хлористый метилен - бензол получают 9,8 rN-t5-) тpaнc-2,3-дигидpo-7 мeтoкcи-3 мeтил-5( Е)-пропенилбензофуран- 2-ил (-2-окси-3 метоксифенил-(3 хлорфенил)-метил)-N-(2-OKсиэтил)-N-бензиламина в виде светложелтого масла. Найдено, %: С 72,68; Н 6,57; N 2,23; С1 5,98. , %: С 72,02; Н 6,40; N 2,33; С1 5,91. Пример 5. 20,0 г транс-2,3-Дигидро-2-(4-окси-3-метоксйф§59нил)-7 метокси-3-метил-5( Е пропеI нилбензофурана и 21,3 г 3 , диметил5 фенил-1,3 оксазолидина растворяют в 200 мл абсолютного спирта, выдержи вают 60 ч при 70 С и затем- отгоняют растворитель и избыток ЗЛ Диметил-5 фенил-.1,3 оксазолидина, в конце при пониженном давлении. После очист кй колоночной хроматографией в систе ме хлористый метилен-бензол получают 9,1 г Н-(5-)транс(-2,3-дигидро-7-мет окси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2-ил(-2-окси-3 метоксифенилметил -N-{1-окси-1-фенил-2-пропил)-N-метил амина в виде желтого масла. Найдено, %: С 7,12; Н 7,9; N 2,67. (503,37). Вычислено, %. С 73,90; Н 7, N 2,78. Пример 6. 20,О г транс-2,3 ДиГ-идро-2-(4-окси-3-метоксифенил)-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофурана и 17,2 г 2-изопропил-3 5тил-1,3 оксазолидина растворяют в 180 мл абсолютного этанола, выдерживают Зб ч при 60 С и затем .отгоняю растворитель и избыток 2-изопропил-3 этил 1,3-оксазолидина. После очистки колоночной хроматографией в описанных выше условиях по лучают 10,6 г М-(5-)транс(-2,3-Дигид ро-7-метокси-3-метил-5(Е)-пропенилбензофуран-2-ил(-2-окси-3-метоксифенил-)изопропил (-метил)-N- (2-оксиэтил N-этиламина В виде светло-коричневог масла. %: С 71,82; Н 8,51; Найдено, iN 2,по. (А69,39). CjgiyJO Вычислено,: С 71,58; Н 8,39; N 2,98. Пример 7. 20,0 г транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-З-метоксифенил)-7 метокси-3 метил-5-(Е)-пропенилбен зофурана и 13,6 г З-аллил-1,3-оксазолидинз растворяют в мл абсолют ного спирта, выдерживают tS ч при и затем под разрежением удаляют растворитель и избыток 3 аллил-1,3 -оксазолидина, После очистки колоноч ной хроматографией получают 14,4 г N-(5-)тpaнc-(2,3-дигидpo-7-мeтoкcи-3 метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2ил(-2-окси-3-метоксифенилметил)-М-(2 -оксиэтил)-Н-аллиламина в виде бесцветного масла. Найдено, %: С 70,92; Н 7,61; N 3,16. 6 ( (439.33). Вычислено, %: С 71,02; Н 7,59; N 3,19. Пример 8. 20,0 г транс-2,3 -дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил)7 метокси-3 метил-5 Е -пропенилбензофурана и 15,5 г Забутил-1,3-OKcti золидина растворяют в 180 мл абсолютного спирта, выдерживают 36 ч при 70 С и затем удаляют под разрежениек оастворитель и избыток 3 бутил-1,3 ; -оксазолидина. После очистки колоночт ной хроматографией получают 15,В г N-(5-) транс-С2,3-Дигидро-7-метокси-3-метил-5 С Е -пропенилбензофуран72-ил (-2-окси-3 метоксифенилметил -N-(2-оксиэтил)-N-бутиламина в виде бесцветного масла. Найдено, %: С 71,25; Н 8,15; N 3,00. C.JU10- (455,37). Вычислено, %: С 71,15; Н 8,21; N 3,07. Стандартный метод испытания фарма кологического действия при экспери- : ментальном повреждении печени - гексобарбитальный тест на сон. При этом крысы группами по 15 животных каждая получают по 100 мг-кг подлежащего испытанию соединения в карбоксиметилцеллюлозе внутрибрюшинно и через 90 мин - 0,3 мл/кг четырехлористого , углерода в оливковом масле при помощи желудочного зонда. Через 48 ч кры наркотизируют внутрибрюшинным введе-; нием 70 мг/кг гексобарбитала и опре-; деляют продолжительность сна. Данные представлены п таблице. ПродолжиСоединениетельность сна, мин Четырехлористый углерод без испытуемого соединенияКонтроль (только гексобарбиталТранс-2,З-Дигидро-2-(4j-окси-3-метокси)-фенил|-7-метокси-8-метил-(5) |(Е)-пропенилбензофуран (Дегидройзоэвгенол) (илимарин J..,

73(3((8

Действие транс-2,3 ЛиГидро-2-( -ок- силимарина (известного лекарства для си-3 метоксифенил 3 метил-5( (печений статистически незначительно, пенилбензофурана СДегидродиизоэвге-Формула изобретения

иола очень существенно (р 0,01, Способ получения производных диме3 действие сравнительного соединения : 5Ро изоэвгенола общей формулы