СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА Советский патент 1974 года по МПК C07D243/24 

Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия.

Описывается способ получения производных бензодиазепина общей формулы I

I,

где RbRaHRs - могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший, алкокси, окси, нитро, циано, ацил, трифторметил, амино, ациламино, N-MOHO(низший)алкиламино, Ы-ди(низщий)алкиламинОу ацилокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбамоил, N-MOHO (низший) алкил.карбамоил, N-ди (низщий) алкилкарбамоил, низший алкилтио, низший алкилсульфинил или низший алкилсульфонилрадикал;

- атом водорода, низший алкил, циклоалкил, аралкил, арил или фенацилрадикал;

Rs и Re могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода или низший алкилрадикал;

А - полиметиленовая группа, которая может быть замещена низшей алкильной или фенильной группой; X - атом кислорода или серы,

заключающийся в том, что соединение общей формулы II

20

г- ff,

25

3

где Ri, Ra, Rs, R4, Rs, Re, A и X - имеют приведенные выше значения, Z - кислотный радикал, подвергают обработке водой или основанием. Целевой продукт выделяют известными приемами.

В приведенной общей формуле I упомянутая низшая алкильная группа может быть прямой или разветвленной, как например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор. бутил, трет, бутил и т. п. Низшая алко ксигруппа может представлять собой, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутоксигруппу и т. п. Атомом галогена могут быть фтор, хлор, бром и йод. Ацильная группа может представлять собой алифатическую группу и ароматическую ацильную группу, например такую, как формил, ацетил, пронионил, бутирил, бензоил, толуоил, нафтоил и т. п. Ациламиногруппа молсет представлять собой, в частности, ацетиламино, пропиониламино, бутириламйно, бензоиламино, толуоиламино, нафтоиламиногруппу и т. н. N-MOHO (низшей) алкиламиногруппой может быть, например, N-метильная группа, N-этильная, N-пропильная или N-бутиламиногруипа. N-дн (низшей) - алкиламиногруппой может быть, нанример, N-диметил, N-диэтил, N-дипропил или N-дибутиламиногруппа. Ацилоксигруппа может представлять собой, нанример, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси-, бензоилоксигруппу и т. д. Алкоксикарбонильная группа может представлять собой, в частности, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, бутоксикарбонильную группу и т. н. N-MOHO (низшая) алкоксикарбамоильная группа может представлять собой, нанример, N-метил-, N-этил-, N-пропил- или N-бутилкарбамоил. N-ди(низшая) алкилкарбамоильная группа может представлять собой, например, N-диметил-, N-диэтил-, N-дипропил- или N-дибутилкарбамоил. В качестве низшей алкнлтиогруппы может быть, например, метилтио-, этилтио-, пропилТИО-, бутилтиогрунпа и т. п. В качестве низшей алкилсульфинильной группы может быть, например, метилсульфинил, этилсульфинил, пронилсульфинил, бутилсульфинил и т. п. Алкилсульфонильная группа может представлять собой, нанример метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и т. п. Циклоалкильная группа может представлять собой, например, циклопропил, циклопентил, циклогексил и т. п. Аралкильная группа может представлять собой, например бензил, фенилэтил и т. п. Арильная группа может представлять собой, например, фенил, нафтил и т. н. Полиметиленовая группа может представлять собой, например этилен, пропилен, триметилен, 1,2-бутилен, 1,3-бутилен, 2,3-бутилен, тетраметилен, 1-фениэтилен, 1-фенилметилэтилен и т. п.

Предлагаемый способ основан на открытии того факта, что соль-бензодиазепина II характеризуется тенденцией участвовать в процессе замыкания кольца в том случае, когда рН

среды находится в пределах повышенных величин. Так, например, такую конверсию можно с достижением положительных результатов осуш,ествить путем обработки раствора указанной соли бензодиазепина II в среде подходяшего растворителя водой или неорганическим или органическим основанием.

В качестве примеров подходящих растворителей, которые могут быть использованы с этой целью, следует упомянуть низшие спирты, в частности такие, как метиловый и этиловый; галогенсодержащие углеводороды, в частности такие, как хлороформ и дихлорэтан и т. п. соединения.

В качестве примеров упомянутых подходяших неорганических и органических оснований, которые могут быть использованы для проведения процесса по предлагаемому способу, следует указать карбонаты щелочных и пделочноземельных металлов, в частности такие, как карбонат натрия, карбонат калия; алифатические амины, в частности такие, как триэтиламин; пиридин и т., д. Тем не менее в ходе проведения процесса конверсии могут быть использованы также любые другие органические и неорганические основания, которые обеспечивают возможность ноддерл :ания вначале процесса повышенной величины рН раствора соли бензодиазепина П. В тех случаях, когда соль бензодиазепина II необходимо превратить- в бензодиазепиновое соединение I в водной среде, такую конверсию можно без каких-либо затруднений технологического порядка осуществить прежДе всего путем растворения исходного продукта в большом избытке воды без введения в процессе конверсии дополнительного количества воды.

По завершении указанного процесса обработки конечное бензодиазепиновое соединение I без каких-либо затруднений можно выделить из реакционной среды обычным способом. Так, например, в том случае, когда в ходе проведения процесса бензодиазепиновое соединение I плохо растворяется в используемом растворителе, в частности таком, как вода или этиловый спирт, выпавший в осадок конечный продукт можно отделить фильтрованием, а в том случае, когда в используемом растворителе бензодиазепиновое соединение I растворяется легко, в частности в таком растворителе, как хлороформ или дихлорэтан, конечный продукт можно выделить отгонкой растворителя и перекристаллизацией остатка из подходящего растворителя, в частности такого, как этанол.

Пример 1. 7-хлор-5-фенил (5,4-Ь)-оксазолидин-2,3,4,5 - тетрагидро- 1Н-1,4-бензодиазеПИН-2-ОН.

В раствор 3,6 г 7-хлор-5-фенил-2-оксо-4-(4оксиэтил)-2,3-дигидро - 1Н-1,4-бензодиазепинхлорида в 50 мл воды непрерывно вводят 5%-ный водный раствор углекислого натрия до рН 8,0-9,0. Затем продукт, выпавший в осадок, отфильтровывают и сушат, Б результате чего получают целевой продукт, который представляет собой кристаллическое вещество с т. пл. 175-176,5°С.

По предлагаемому способу, аналогично примеру 1, заменяя соответствующую соль бензодиазепина 7-хлор-5-фенил-2-оксо-4- (2оксиэтил) - 2,3 - дигидро-1Н-1,4-бензодиазепинхлоридом, получают следующие соединечия бензодиазепина:

7-нитро-5-фенил - (5,4-Ь) - оксазолидин-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 217-221°С (разложение);

7-бром-5-фенил- (5,4-Ь) -5-метилоксазолидин2,3,4,5 - тетрагидро - 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 180-182°С);

7,8-дихлор - 5-фенил - (5,4-Ь) - 5-метилоксозолидин-2,3,4,5 - тетрагидро-1Н-1,4-бензодназеПИИ-2-ОН (т. пл. 196-197,5°С);

7-хлор-1-метил - 5 - фенил - (5,4-Ь)-оксазолидин -2,3,4,5-тетрагидро-1Н - 1,4 - бензодиазспин2-он (т. пл. 181 -183°С);

3,7,0-триметил-5-фенил- (5,4-Ь) -оксазолидин2,3,4,5-тетрагидро -- 1Н-1,4 - бензодиазеппн-2-он (т. пл. 218-221°С);

7-хлор - 1-метил-5 - (2-хлорфенил) - (5,4-Ь) -оксазолидин - 2,3,4,5 - тетрагидро -1 Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 155-158°С);

7-нитро-1-метил - 5 - фенил-(5,4-Ь)-5-мегилоксазолидин-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4 - бензодиазепин-2-он (т. пл. 156-158°С).

7-хлор-5- (2-хлорфенил) - (5,4-Ь) -5-метилоксазолидин-2,3,4,5-тетрагидро-1Н -1,4-бензодиазеПИН-2-ОН (т. пл. 190-192°С; плавится с разложением);

7-хлор-5- (2-фторфенил) - (5,4-Ь) -оксазолидин2,3,4,5 - тетрагидро - 1 Н-1,4-бепзодиазепин-2-он (т. пл. 181-183°С);

7-бром-5- (2-хлорфенил) - (5,4-Ь) -оксазолидин2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепин - 2 - он (т. пл. 204,5-207°С; плавится с разложением);

7-хлор-5- (2-метилфенил) - (5,4-Ь) -5-метилоксазолидин-2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 203-205°С; плавится с разложением);

7-хлор-5- (4-нитрофенил) - (5,4-Ь) -5-метилоксазолидин-2,3,4,5 - тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 193-195°С);

7-хлор-3-мет.ил-5-фенил- (5,4-Ь) - 5 - метилоксазолидин-2,3,4,5- тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 216-217°С);

7-хлор-3-метил-5-фенил- (5,4-Ь) - тиазолидин2,3,4,5-тетрагидро - 1Н- 1,4-бензодиазепи.н-2-он (т. пл. 205-207°С) и

7-хлор-5-фенил - (5,4-Ь) - тиазолидин - 2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 214-243°С).

Пример 2. 7-хлор-5-фенил-(5,4-Ь) - 5-метилоксазолидИН -2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

В раствор 4,8 г 7-хлор-5-фенил-2-оксо-4-(2окси-н-пропил) -2,3-дигидро-1 Н-1,4-бензоДиазепинбромида в 40 мл этилового спирта порциями добавляют 3 мл пиридина. Вещество, выпавшее в осадок, отфильтровывают, про.мывают этиловым спиртом и высушивают, в результате чего получают кристаллический продукт с т. пл. 186-188°C.

П р и м е р 3. 7-хлор-9-метил-5-фенил- (5,4-Ь) 5-метилоксазолидин-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4бензодиазепин-2-он.

В смесь 3,4 г 7-хлор-9-метил-5-фенил-2-оксо4- (2-окси-н-пропил) - 2,3-дигидро- Н-1,4-бензодиазепинхлорида в 50 мл бензола отдельными порциями вводят при постоянном перемешивании 2,0 г триэтиламина. После этого перемео ивапие продолжают в течение еще 1 часа. Затем бензол отгоняют, остаток промывают водой, перекристаллизовывают из этилового спирта, в результате чего получают целевой продукт с т. пл. 251-253°С.

Аналогично, используя в качестве одного пз исходных продуктов 7-хлор-1-этил-5-фенил2-ОКСО-4- (2-окси-н-пропил) -2,3-дигидро-1 Н-1,4бензодиазепин - п-толуолсульфонат получают 7-хлор-1 -этил-5-фенил - (5,4-Ь) -5- магтилоксазолидин-2,3,4,5-тетрагидро - 1Н - 1,4 - бензодиазепин-2-0, который представляет собой кристаллическое вещество с т. пл. 158-160°С.

Пример 4. 7-хлор-4-(2-хлорфенил)-(5,4-Ь)оксазолидин - 2,3,4,5 - тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепип-2-оп.

Аналогично способу, описа)1ному в примере 3, с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-(2-хлорфенил)-2-ОКСО-4-(2-оксиэтил)-2,3-дигидро-1Н -1,4-бензодиазепинхлорида получают кристаллическое вещество, плавящееся с разложением при 201-204°С. Пример 5. 7-хлор-5-фенил-(5,4-Ь)-тетрагидро-2Н-Г,3-оксазин - 2,3,4,5 - тетрагидро-1Н1,4-бензодиазепин-2-он.

Аналогично способу, описанному в примере 3, с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-5-фенил-2-оксо-4- (3-окси-нпропил)-2,3-дигидро - 1Н-1,4-бензодиазепинйодида получают кристаллическое вещество с т. пл. 221-223°С.

Пример 6. 7-хлор-3-этил-5-фенил-(5,4-Ь)оксазолидин-2,3,4,5-тетраг,идро - 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Аналогично способу, описанному в примере 3, с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-5 - фенил-3-этил-2-оксо-4- (2оксиэтил) - 2,3 - дигидро-1Н-1,4-бензодиазепинбромида получают кристаллическое вещество с т. пл. 183-l84°C.

П р и м е р 7. 7 - хлор - 1 - бензил - 5 - фенил(5,4-Ь)-5-метилоксазолидин - 2,3,4,5 - тетрагидро-1П-1,4-бензодиазепин-2-он.

В раствор 5,8 г 7-хлор-1-бензил-5-фенил-2оксо-4-(2-окси- Н - пропил)-2,3-дигидро-1Н-1,4бензодиазепинхлорида в 30 мл воды постепенно порциями добавляют значительное количество воды до помутнения раствора, после чего образовавшееся и выпавшее в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают, сушат и получают вещество с т. пл. 154-157°С,

Предмет изобрктения

Способ получения производных бензодиазепина общей формулы I

R,

где Ri,R2HR3 - могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, галоид, низший алкил, низший алкокси, окси, нитро, циано, ацил, трифторметнл, амино, ациламино, N-MOHO (низший) алкиламино, N-ди (низший) алкиламино, ацилокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбамоил, N-MOHO (низший) алкилкарбамоил, N-ди (низший) алкилкарбамоил, низший алкилтио, низший алкилсульфинил или низший алкилсульфонилрадикал;

R4 -атом водорода, низший алкил, циклоалкил, аралкил, арил или фенацилрадикал;

Rs и Re могут быть одинаковыми или личными и означают атом водорода или ший алкилрадикал;

А - полиметиленовая группа, которая жет быть замеш,ена низшей алкильной фенильной группой;

X - атом кислорода или серы, отличаюш.ийся тем, что соединение пдей формулы II

где Ri, R2, Кз, R4, Rs, Re, А и X - имеют приведенные выше значения; Z - кислотный радикал, подвергают обработке водой или основанием с последующим выделением целевого продукта известными приемами.