(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗООУРАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Изобретение относится к новому способу получения новых соединений :формулы (I) Г где R - карбоксильная группа или группа -СН-СН-СН, R - атом водород или метил, замеценнчй оксигруппой, или, в случае необходимости, еиииногруппой, которая замещена одной или двумя низшими алкильными группами или низшей карбоксиалкильной группой R - метил, только в том случае, ког да R - карбоксильная группа в виде соли с амином или R - диметиламиноэтильная группа, замещенная фосфатна группа или атом водорода, или их солей. Эти соединения обладают активными свойствами и могут быть использованы для лечения болезни печени. Известные соединения химически родственны дилигнолам или лигнолоподобным соед1Г ненияои, которыми образуются в качест ,ве промежуточных продуктов, образую|щихся при получении лигнина, и которые получаются при дегидрировании in vivo-или in vitro г -кумарового кониферильного синапинового спирта, которые представляют соединения из класса производных стирола flj. Цель изобретения - новый способ получения новых соединений формулы (I), обладающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается тем, что изоэвгенол подвергают окислительной димеризации в присутствии хлористого железа в среде водного спирта при О®С и вьщеляют целевой продукт формулы, где R - атом водорода, в свободном виде или в виде соли, или переводят его в соединение формулы (I), где R - метил, действием диметилсульфата в присутствии едкого кали в среде этанола, или в соединение формулы (|), где R - 2-диметиламиноэтильная группа, действием М,М-диметил-2-хлорэтиламиногидрохлорида в среде толуола в присутствии гидроокиси калия при 80°С, или в соединение формулы (1), где R - однозамещенная фосфатная группа, действием }Слорокиси фосфора в среде толуола в присутствии N,М-диметиланилина при кипячении, или соединение формулы (I), где R -CH CH-CHj, переводят в соединение формулы (I), где R - карбоксильная группа, действием перманганата калия в среде ацетона при , или соединение формулы (I) где R - атом вгадорода, переводят в соединение формулы (1), где R метил, замещенный оксигруппой, оксиметилированием в растворе формалина в присутствии едкого кали при , или переводят его в соединение форму лы (1), где R - метил, замещенный Аминогруппой, которая замещена одной или двумя низшими алкильными группами или двумя низшими алкильными груп пами или ОДНОЙ низшей алкильной и од ной низшей оксиалкильной или низшей карбоксиалкильной группой, действием соответствующего амина в растворе . формалина или параформальдегида в среде этанола при повышенной темпрра туре и вьщеляют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. В качестве солей соединения форму лы (I) с кислыми группами могут применятьсясоли щелочных металлов, в особенности лития, натрия или калия . или соли щелочноземельных металлов, в особенности кальция или магния, а также соли физиологически переносимых аминов, таких как N-метилглюкамин, глюказамин, диметиламиноэтанол дйэтиламиноэтанол, диэтаноламин, этаноламин гидроксиэ.тилпиперазин ,эти лендиамин или холин, или с основными аминокислотами, такими как аргиНИН, орнитин, лизин, карнитин или бетаин, .Соединения с основными группами могут использоваться в виде солей с органическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, серная или фосфорная, или с физиологически переносиг ыгли органическими кислотами, такими, например как муравьиная, уксусная, пропионовая/ янтарная, гликолевая, молочная яблочная, винная, лимонная, этансудьфоновая, гидрбксиэтансульфоновая этиленсульфоновая, аскорбиновая, ли понойая, аспарагиновая, -кетоглута ровая, глутаминовая, сахарная, глуконрвая, слизевая или тиазолидинкар боновая. |Ценные Фармакологические свойства 4ц1 лигнолоподобных соединений фор мулы (I), которые используют в качестве активных веществ в терапевти ческом лечении болезней печени, могу быть доказаны посредством фармаколо гических исследований. Стандартньми методами испытаний фармакологического действия при экспериментальном нарушении деятельности печени являются гексабарбитальное испытание сном, галактозаминовый и вС-аманитиновый тесты. В гексабарбитальном испытании сном сравнивается действие дилигнолоподобного соединения транс-2,.3-дигидро-, -2-(4-окси-З-метоксифенил)-7-метокси-З-метил-5-(Е)-пропенилбензофурана (дегидродиизоэвгенола) с подобным известным терапевтическим npenapatoM для лечения печени исилимарином. Для этой цели группы крыс по 15 животных в каждой получают внутрибрюшинно по 100 мг/кг проверяющегося соединения в карбоксиметилцеллюлозе и через 90 мин через желудочный зонд по О,3 мл/кг четыреххлористого углеро- . да в оливковом масле. Через 48 ч 1 крысы посредством внутрибрюшинного введения 70 мг/кг гексабарбиталя подвергаются наркозу и после этого определяется продолжительность сна,мин: Четыреххлористый углерод без соединения формулы (I) Контроль (только гексобарбиталь) Транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-З-метоксифенил) -7-метокси-3-метил-5-{Е)-п ропе НИЛб ен зофуран(дегидродиизоэвгенол) Силимарин Действие транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил) -7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофурана(дегидродиизоэвгенола) является высокодостоверным (,01), действие сравниваемого соединения силимарина статически недостоверно. 3 галактозаминовом эксперименте крысы получают перорально по группам из 15 животных в каждой по 100 мг/кг проверяющегося нового соединения N -гЕ (тpaнc-2,3-дигидpo-7-мeтoкcи-3-мeтил-5- (Е) -пропенилбензофуран-2-ил)-2-оксй-3-метоКсифенилметил -М-(2-оксиэтил)-N-метиламмонийхлорида и для сравнения силимарином в виде трагантной суспензии и час спустя внутрибрюшинно по 350 мг/кг галактозамингидрохлорид, .а через 24 ч производится отбор пробы крови для определения фермента сь1воротки GOT .и, GPT Галактозамингидрохлоридбез проверяемого соединенияКонтроль М-(З)-транс-2,3-дигидро-7-метокси З-метил-5-(Е)-пропенилбензензофуран-2-ил(2)-окси-3-метрксифенилметил -R- 2-oкcиэтил)-N-мeтилa vlмoнийxлopид422 185 Силимарин794 225 Особенно у фермента 6РТ действие роверяющегося соединения формулы (I) високодостоверно (,01) и особенно отчетливо по сравнению с действием силимарина.
В (5 -аминитиновом тесте мыыи в группах по 20 животных получали внутивенно по 50 мг/кг (транс-2,3-дигидро-7-метокси,-3-метил-5- (Е) -пропенилбензофуран-2-ил)-2-окси-3-метокcифeнилмeтилJ-N-(2-оксиэтил)-N-метилммонийхлорид и для сравнения силихарин, а часом позже - по 0,7 мг/кг ot-амантин внутрибрюшинно Смертность наблюдается через 7 сут.Силимарин не беспечивает предупреждение случаев смертности по сравнению с контрольной группой,в (транс-2,3-дигидро-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2-ил)-2-окси-3-метоксифенилметил -М-(2-оксиэтил)-N-метиламмонийхлорида процент смертности в тличие от первого соединения составяет только 20%.
Токсикологические исследования показали хорошую переносимость соеинений формулы (I).
Например, смертельная доза LDjo у крыс при пероральном введении транс-2,З-дигйдро-2-(4-окси-З-метоксифенил)-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофурана(дегидродиизоэвгенол) лежит выше 16 г/кг, а этот же показатель для N-f5-(транс-2,3-Дигидро- . -7-метокси-3-метил-5-(Е)пропенилбензофуран-2-ил)-2-окси-3-метоксифенилметил -М-(2-оксиэтил)-N-метиламмонийхлорида лежит в пределах 4-16 г/кг. Соединения формулы (I) являются высокоэффективными активными препаатами при лечении болезне{ печени.
Фармацевтические препараты, содержащие соединения формулы (I) в качестве активных веществ, являются высокоэффективными лекарственными препаратами в борьбе против болезней или заболевания печени и профилактическими средствами для их предупреждения. Дозировка активного вещества зависит от обстоятельств каждого конкретного случая, в особенности от вида заболевания и способа примене.ния, однако суточная доза, как правило, лежит в пределах 10-1000 мг,30-500 мг, предпочтительно 25-250 мг активного вещества препарата. Фармацевтические препара.ты содержат соединения формулы (I) в свободном виде или в виде их солей, особенно в виде терапевтически переносимых солей, как правило в виде смеси с пригодны-ми для энтерального или парентерального, в особенности орального, ректального или внутривенного введения с соответствующими фармацевтическими неорганическими или органическими веществами-носителями. В качестве по0добных веществ могут применяться не реагирующие с активными веществами препаратов вещества, например вода, желатин, лактоза, крахмал, стеариловый спирт, стеарат магния, тальк, растительные масла, бензилов.ые спир5ты, камедь, пропиленгликоль, вазелин и другие широко известные веществаносители. Фapмaцeвтичeckиe препараты могут быть представлены в виде таблеток, драже, капсул, например желати0низированных, суппозиториев или в жидком виде в виде растворов (напри,мер, эликсиров или сиропов), суспензий или эмульсий. В .случае необходимости они могут подвергаться стерили5зации и(или) содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие средства, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие вещества, .агенты растворения или соли для из0менения осмотического давления или буферы. Они могут содержать также другие терапевтически активные вещества. Фармацевтические препараты получаются обычньши способами.
5
Способ иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 80 г фосЛорксихлорида, 14,5 г N,N-диметиланилина и 30 г транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил)-7-метокси-3-метил-50-(Е)пропенилбензофурана (дегидродиизоэвгенола) выдерживают в 400 мл абсолютного толуола в течение 12 ч при комнатной температуре, а затем в течение 3 ч при , после охлаждения
5 отделяют выпавший гидрохлори ц N,N-диметиланилина и тщательно удаляют все летучие фазы под вакуумом при бСРс. Оставшееся вязкое масло обрабатывается 400 мл дистиллированной
0 воды и при постоянном побалтывании по порциям добавляют в твердом виде карбонат натрия до тех пор, пока не прекратится образование дйуокиси углерода. Охлаждают до комнатной темпе5ратуры и.посредством добавления 2N раствора едкого натрия доводят рН раствора до 8,5. После этого обрабатывают при энергичном перемешивании 2 л 96%-ного спирта, причем снова
О образуется белый хлопьевидный осадок, который сразу же отделяется от маточного раствора и высушивается под вакуумом над . При повторении этого переосаждения получают 33 г динатрий5-4-(транс-2,З-дигидро-7-метокси-З-метил-5(Е) пропенилбензофуран-2-ил ) -2-метоксифенилфосфата в виде мел- , них гигроскопичных кристаллов, т.пл. 185-187 С (разрушение).
Найдено,%: С 52,91, Н 4,92, Р 6,43, Ма 10,02.
СодНпОлРНа (450, 16).
Рассчитано,%:С 53,34) Н.4,70, Р 6,87, Na 10,21.
Получение исходного материала,
К раствору. 100 г (Е)-изоэвгенола в 1,3 л 75%-ного этанола добавляют 150 г хлорида (III) железа в 400 мл воды; и оставляют в течение 24 ч стоять при 0°С. Образовавшийся осадок отфильтровывается и перекристаллизовывается из этанола, причем получаются 53 г транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил) -7--метокси-3--метил--5- (ЕО -пропейилбензофура 1а (дегидродиизоэвгенола) в виде бесцветных кристаллов,.т.пл« 132-133 С.
Прим, ер 2. 5 г транс-2,3-диГИДРО--2- (4-окси-З-метоксифенил) -7-метокси-З-метил-5-(Е)-пропенилбенп .золфурана(дегидродиизоэвгенола) И 1,36 г М-метилглицина выдерживают в 50 мл этанола после обработки с 1,2 мл 35%-ного раствора .формалина в течение 16 ч с обратным оттоком, причем после 12 ч добавляется еще раз такое же количество N-метилглицина и раствора формалина. После охлаждения отделяют образовавшийся осадок и после кристаллизации из метанола/ воды получают 4,1 JP (тpaнc-2,3-дигидpo-7-мeтoкcи--3-мeтил-5(E) -пропенилбензо.фуран-2-ил) -2-Аокси-Э.- -метоксифёнилмётил -М-метилглицина/ мелкие Ьелые кристаллы с т.пл. 140,5141,5°С (разрушение).
Найдено,%: С 67,13; Н 6,73, N 3,21.
f uA 19°6 Рассчитано,%: С 67,40, Н 6,86,
N 3,28.
Пример 3. 5г транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-З-метоксифенил)-7-метокси-3-метил-5-{Е)-пропенилбен,золфурана (дегидродиизоэвгенола) 0,9 г параформальдегида и 2,3 г.метиламиноэтанола выдерживают в 60 мл абсолютного этанола в .течение 48 ч ; при 65°С, прсле этого удаляется растворитель ПОДвакуумом и после перекристаллизации из смеси метиленхлорида//петролейногр эфира (т.кип. 6080 Ф ..получаются 4 г (транс- ,3-дигидро-7-метокси-3-метил-5-лЕ) -пропенилбензофуран-2-ил)-2-oкcи-3-мeтoкcифeнилмeтил N-oкcиэтил-N-мeтиламина в виде тонких бесцветных кристаллов, т.пл. 101-103с.
Найдено,%: С 69,59, Н 7,51 J N 3,17. .
. ,
Рассчитано,%: С 69,63, Н 7,58, N 3,3.9.
П р и м е р 4. Для получения гидрохлорида полученного в примере 3 соединения по каплям к раствору вливают 5 г (транс-2,3-дигидро-7-метокси-3-5- (Е) -тпоопенилбензофуран-2-ил-(2-окси-3-метоксифенилметил -N-(2-оксиэтил)-N-метиламина в 60 мл абсолютного эфира эквимолярное количество эфирной соляной кислоты. Выпадающийосадок отсасывается и промывается абсолютным эфиром. Получаются 8,8 г N-f5-(тpaнc-2,3-дигидpo-7-мeтoкcи-3-мeтил-5-(E) -пропенилбензофуран-2-ил)-2-окси-З-метоксифенилметил }-Н- (2-оксиэтил) -N-метиламмоний5 хлорида в виде мелких слабо-желтых . гигроскопических кристаллов, т.пл. (разрушение).
Найдено, %: С 63,79/ Н. 7,13, Сt 7,77; М 3,02.
0 C3,4H42.ClNOg;449,77).
Рассчитано,%: С 64,03, Н 7,19, С t 7,88, N 3,11..
Для получения аспартата к раствору 1 г N-C5- TpaHc-2,3-дигидро-7-метокси-З-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2-ил)-2-окси-3-метокснфенилметил -N-.(2-оксиэтил) -N-метиламина в 25 мл этанола добавляют 0,32 г с(,-аспарагиновой кислоты в 15 мл горячей воды, Вьщерживают в течение ,
2 ч при 70 С и затем удаляют растворитель .посредством испарителя ро-. тавейпор. После высушивания под ва-; куумом получается слабо коричневый аморфный ocaдoк-N-J 5-(транс-2,.3-ди5 гидро-7-этокси-3-метил-5-(Е)-пропе нилбензофуран-2-ил)-2-окси-З-меток. сифенилметилЗ-М-(2-оксиэтил)-N-метиламмонийаспартата.
Для получения соли липоновой кислоты к раствору 1 г (транс-2,3-дигидро-7 метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2-ил)-2-окси-З-метоксифенилметил -М-(2-оксйэтил)-Ы-метиламина в 50 мл этаноЛа добавляют 0,5 г липоновой кислоты, перемешивают в течение 2 ч для обеспечения полной -гомогенизации и после выпаривания метанола и высушивания под вакуумом получают светло-коричневый
Q аморфный остаток.
Пример 5. Растворяют 3,9 г орнитина в 200 мл воды и обрабатывают раствором 10 г транс-2,3-дигидро-2-(3,4-диметоксифенил)-7-метоксие -З-метилбензофуран-5-карбоновой кислоты в 2 мл этанола. Бывший вначале прозрачным раствор примерно через 30 мин начинает мутнеть и выпадает объемистый осадок, который через 2 ч
отсасывается, промывается 95%-ным
. спиртом и подвергается высушиванию. . После перекристаллизации из смеси
воды и ацетона получаются 10 г бесцветных кристаллов L-орнитйн-транс-2,.З-дигидро-2-(3,4-диметоксифенил) - /
5 -7-метокси-3-метилбензофуран-5-карбоксилата с т.пл. 192-193 С (разрушение) .
Найдено,%: С 60,19, Н 6,66, N 5,79.
Ci.4Hii 4°8 )., . ,
Рассчитано,%: С 60,46, Н 6,79, 5 N 5,88.
Получение исходного материала.
Обрабатывают 40 г транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил)-7-метокси-З-метил-5-(Е)-пропенилбензо- 10 фурана в 800 мл 96%-ного этанола 30 мл диметилсульфата, а затем по порциям обрабатывают при встряхивании 48 мл 30%-ного раствора едкого калия, причем температура не должна |5 превышать . После этого перемешивают еще в течение 12 ч при комнатной температуре и затем разбавляют полученное до 1 л водой. Образо:вавшийся осадок отсасывается и про- 20 мывается водой. После перекристаллизации из этанола получают 34,8 г транс-2,З-дигидро-2-(3,4-диметоксифенил)-7-метокси-3- метил-5- Е)-пропенилбензофурана, т.пл.124С. 25
К 15 г этого метилированного продукта в 300 мл абсолютного ацетона при перемешивании добавляют при охлаждении льдом в течение 16 ч по маленьким порциям всего 21 г перманганата калия, выпаривают ацетон под вакуумом на испарителе ротавейпор, суспендируЪт остаток в 600 мл воды и пропускают двуокись серы до пожелтения раствора, причем пиролюзит переходит в раствор и выпадает новый 35 хлопьёобразный осгщок. Этот осадок тделяют, промывают водой, выделяют осредством 600 мл 10%-ного раствора едкого натрия, отделяют на центрифуге от нерастворимых фракций, и осадок 40 выделяется несколько раз порциями воды по 200 мл. Объединенные водно- . спиртовые фазы подкисляют разбавленной соляной кислотой и после перекристаллизации вначале из смеси ук- 45 сусного эфира и петролейного эфира (т.кип. 60-8.) , затем из ледяной ксусной кислоты получают 6,4 г транс-2,З-дигидро-2-(3,4-диметил-оксифенил)-7-метокси-З-метилбензофуран- у -5 карбоновой кислоты с т.пл. 135136 С.
Для выделения L-орнитина подают соот1ветствую1ций гидрохлорид на обменную колонку с амберлитом 120 в -виде « NHjj , затем промывают 5%-ным раствором аммиака и удаляют выпариванием все летучие фракции.
Для получения соли L-аргинина об- рабатывают 5,1 г L-аргинина в 200 мл воды 10 граммами транс-2,3-дигидро - -2-(3,4-диметоксифенил)-7-метокси-З-метилбензофуран-5-карбоновой кисоты в 500 мл 95%-ного этанола. Подогревают в течение 2 ч при и затем удаляют растворитель под вакуумом, 5
причем получается слабо-желтый кристаллический осадок L-аргинин-транс-2,3 -дигидро-2- (3,4 -диметоксифенил )--7-метокси-3-метилбензофуран-5-карбоксилатмоногидрат с т. пл. 130135С.
Найдено,%: С 55,56) Н 6,82.
. ) Paccчитaнo,%: С 55,93, Н 6,78. Для получения соли холина обраба тывают 4,1 г холинхлорида в 150 мл абсолютного этанола при перемешивании 1,6 г КОН в 6 мй воды, через 2 ч отфильтровывают от выпавшего КС и промывают последний абсолютным этанолом. К этому раствору добавляют по каплям 10 г транс-2,3-дигидро-2-(3,4-диметоксифенил)-7-метокси-З-метилбензофуран-5 ка рбоновой кислоты в 500 мл абсолютного этанола и после этрго выдерживают в течение 1 ч при . После этого прризводится выпаривание под вакуумом и путем добавления диэтилэфира получают 13 г холинтранс-2, З-дигидро-2- (3 ,4-диметоксифенил )-7-метокси-3-метилбензофуран-5-карбоксилатмоногидрата с т.пл. 163-165С.
Найдено,%; С 61,84, Н 7,48. , (465,38). Рассчитано,%: С 61,89, Н 7,59. Пример 6.В атмосфере азота растворяют 10 г транс-2,-3-дигидро-2-(4-окси-З-метоксифенил)-7-метокси-3-метил-5-СЕ -пропенилбензофурана в 400 мл 2 М едкого калия и обрабатывают 37 мл 35%-ного раствора формалина. После этого в течение 24 ч выдерживают при 75С и еще раз в течение этого времени обрабатывают равными (теми же) количествами формалина. После охлаждения посредством разбавленной соляной кислоты подкисляют до рН4, экстрагируют эфиром, промывают эфирную фазу водой и высушивают над сульфатом натрия. Получающееся после удаления эфира масло кристаллизуется из смеси метиленхлорида и петролейного эфира (т.кип. 60-80 0, йосле чего получают 7 г 5-(транс-2,3-дигидро-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбенэофуран-2-ил)-2-окси-3-метоксибензилового спирта с т.пл. 117119° С.
Найдено,%: С 70,92/ Н 6,67.
GUI НздОг (356,24) .
Рассчитано,.%: С 70,74 Н 6,80.
Пример 7. При растворяют 15 г транс-2,З-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил)-7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофурана (дегидродиизоэвгенола) в 150 мл абсолютного толуола и добавляют 9,3 г М,М-диметил-2-хлорэтиламинпидрохлорид и 15,5 г КОН в твердой форме. После выдерживания в течение 6 ч при 80 С ipacTBop охлаждают, декантируют с остатка твердой КОН, промывают раст вор толуола водой до полного удаления раствора и после высушивания над сульфатом натрия удаляют раство ритель под вакуумом. После кристалл зации остатка под вакуумом оставшая ся часть не выделившихся в виде кристаллов вещестё переводится посредством бензина в раствор. Получаю ся 11,2 г М- 2- 4-транс-2,3-дигидро -7-метокси-3-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2-ил)-2-(2-метоксифёнокс этилJ-N,N-диметиламина, мелкие сла бо-желтые кристаллики с т.пл. 58бо ; V Пример 8. Для получения ги рохлорида полученного по поимеру 7 соединения к раствору 10 г (4-транс-2,З-дигидро-7-метокси-З-мети -5-(4Е)-пропенилбензофуран-2-ил-(2-метоксифенокси)-этил -N,М-диметиламина 200 мл абсолютного эфира по каплям добавляют эквимолярное количество эфирной соляной кислоты. Появляющийся при этом частично не в кристаллической форме осадок кристаллизуется в течение 24 ч полность отсасывается и промывается абсолютным эфиром. Получаются 10,0 г (4-транс-2,З-дигидро-7-метокси-З-м тил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2-ил-(2-метоксифенокси)-этил -N,N-диметиламмонийхлорида в виде мелких сла ;бо-желтых гигроскопических кристал.лов с т.пл. 135,5-137,0°С. Найдено, %: С 66,20 ; И 7 , 36; N з,2о; сг 8,31. Сод Н,., С N0, (433,.78) . . РассчитаноТ%:- С 66,39; Н 7,45, N 3,23-, С1 8,17. Д D и м е р 9. Приготовление 110000, таблеток с содержанием в каж дой по 50 мг активного вещества, компонентов, г: Транс-2,3-дигидро-2-(4-окси-3-метоксифенил)-- 7 -меток си - 3 -метил-5-(Е)-пропенилбензофуранМолочный сахарСуйурузный крахмалПрлиэтиленглиТальк в порошке $теарат магния Способ. Порошкообразные компонен ты просеиваются через сито с размером частиц 0,6 мм. Затем активное вещество перемешивается в приемлемом для данного случая смесителе с молочным сахаром, тальком, стеарато ;магнезии и половиной крахмала. Другая половина крахмала суспендируетс в.50 мл воды, эта суспензия добавля ется к нагретому до 80с раствору полиэтиленгликоля в 190 мл воды. Полученная подобньм образом паста перемешивается с порошкообразными компонентами, затем производится грануляция в случае необходимости при добавлении некоторого количества воды. Гранулят-подвергается высушиванию в течение 12 ч при , пропускается через сито с отверстиями размером 1,2 мм и прессуется в таблетки диаметром 7 мм. Приготовление 10 000 капсул с содержанием в каждой 100 мг активного вег:1йства, следующих компонентов,г; (транс-2,3-дигидро)-меток си- 3-метил-5-(Е)-пропенилбензофуран-2-ИЛ-2-ОКСИ-3-метоксифе- . нилмегилЗ-N-(2-оксиэтил)-N-метиламин1000Молоч:ный сахар 2700 Тальк в порошке200Способ. Порошкообразные компоненты просеиваются через сито с отверстиями размером 0,6 мм. Затем активное вещество гомогенизируется с тальком, а затем и с молочным сахаром в пригодном для этой цели смесителе. Путем использования расфасовочной машины получаются желатиновые капсулы соответствующих размеров с массой капсулы 400 мг смеси. Приготовление 10 000 порций иньекционных растворов для расфасовки в ампулы. Содержание компонентов , г: , транс-2,3-дигидpo-7-мeтoкcи-3-мeтил-5-(E )-пррпенилбензофуран-2-ил -2-окг:и-3-метоксифенилметил -М- 2-оксиэтилЗ-N-метиламмонийхлорид . 600 Хлорид натрия10 Вода для инъек.Циидо 10000 мл. Способ. После растворения компонентов производится фильтрация через стеклянный нутчфильтр с размерами отверстий или пропусканий способностью Q 3, а затем производится расфасовка в ампулы в атмосфере азрта для последующего внутривенного впрыскивания массой по 2 мл. При применении при влиянии производится расфасовка в ампулы объемом 5 мл.
Формула изобретения
Способ получения производных бензофурана общей формулы {I)
замещенная фосфатйая группа или атом водорода,
или их солей, отличающийс я тем, что изоэвгенол подвергают окислительной димеризации в присутствии хлористого железа в среде водного спирта при и выделяют целевой продукт формулы (I), где R - атом водорода, в свободном виде или в виде соли, или переводят его в соединение формулы I; где R - метил, действием диметилсульфата в присутствии едкого кали в среде этанола, или в соединение формулы (I), где R 2-диметиламиноэтильная группа, действием N, М-диметил-2-хлорэтилг1МИНогидрохлорида в среде толуола в присутствии гидроокиси калия при , или в соединение формулы (I), где R однозамещенная. фосфатная, группа,действием хлорокиси фосфора в среде толуола в присутствии N-, N-диметиланилина при кипячении или соединение формулы (1), где -СН СН-СНз, переводят в соединение формулы (I), где R - карбоксильная группа, дейст0вием пермакганата калия в среде ацетона при , или соединение формулы (I), где R , - атом водорода, переводят в соединение формулы (1), где R - .метил, замещенный оксигруппой,
5 оксиметилированием в растворе формалина в присутствии едкого кали при , или переводят его в соединение формулы (I), где R2 - метил, замещенный аминогруппой, которая замещена одной или двумя- низшими ал0кильными группами или одной низшей алкильной и одной низшей оксигшкильной или. низшей карбоксиалкильной группой,.действием соответствующего амина в растворе формалина или пара5формальдегида в среде этанола при повышенной температуре и выделяют целе вой продукт в свободном виде или в виде соли.
0
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
Т. Freude.nberg К. Neuere Beitrage zur Bitdung und Konstitution des Lignins Brerinstoff Chemie, 1963 ЦЦ, s. 328.
5
