Способ получения производных 3-азабицикло (3,1,0)-гексана или их солей, рацематов или оптически-активных антиподов Советский патент 1980 года по МПК C07D209/94 A61K31/451 

виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.

Предпочтительно в качестве инертного .апротокного растворителя используют бензол или тетрагидрофуран, или эфир, или толуол.

Для перевода свободных соединений в соли используют такие кислоты, как соляная, серная, азотная, малеиновая.

Пример, Получение рацемического 1- (п-хлорфенил)-3-азабицикio 3,1, Oj-гексанхлоргидрата.

Раствор 2 г диэтил 1-(п-хлорфенил -цис-1, 2-циклопропандикарбоксилага в 25 мл этанола обрабатывают 13,5 мл 1 н. раствора гидрата окиси калия. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, а затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Этанол отгоняют при пониженном давлении и водный раствор экстрагируют эфиром для удаления небольшого количества минерального масла. Водный раство обрабатывают 13,5 мл 1 и. соляной кислоты и 2 мл б н. соляной кислоты. Маслянистую водную смесь экстрагируют четыре раза хлороформом. Раствор хлороформа высушивают, обесцвечивают и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить желтое твердое вещество. Две перекристаллизации из смеси этилацетат-петролейный эфир (30-70) дают 0,85 г белого твердого вещества 1-(п-хлорфенил)-цис-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты, т.пл. 162-163 с.

5,7 г вышеуказанной кислоты и 2,02 г мочевины в 200 мл ксилола нагревают с обратньом холодильником в течение 22 ч, охлаждают, разбавляют бензолом и промывают водой. Органический слой разбавляют хлороформом, высушивают, концентрируют при пониженном давлении и перекристаллизовывают из этилацетата и петролейного эфира, получив 1-(п-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимид.

К перемешиваемому раствору 30 мл бис (2-метоксиэтокси)-алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный раствор) добавляют по каплям раствор 2,2 г 1-П -хлорфенил -1, 2-циклопропандикарбоксимида в 100 мл бензола в течеЕ|ие 30 мин при комнатной темпераTytte в атмосфере азота. Для. поддержа ия растворения реакционный сосуд немного нагревают. Прозрачный желтый раствор затем нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч. Раствор охлаждают и избыток реагента- разлагают 5 н. гидратом окиси натрия. Воду добавляют к смеси и отделяют бензольную фазу. Водную фазу экстрагируют эфиром и эфирные экстракты смешивают с бензольной фазой и высушивают над сульфатом магнкя. Эту органическую фазу выпаривают при пониженном давлении, получая вязкую жидкость, которая кристаллизуется в клейкое, не совсем белое твердое вещество, состоящее из „ рацемического основания 1-(П-хлор фенил)-3-азабицикло З , 1,0 гексана. Это твердое вещество растворяют в этаноле, подкисляют спиртовым хлороводородом и добавляют эфир, получая не фовсем белые кристаллы хлоргидрата.

fero перекристаллизовывают из этанола , получая беловатые кристаллы, т.пл. 215-2170С.

Пример 2. Получение (-) (п-хлорфенил )-3-азабии:икло |3 ,1, Oj S -гексанхлоргидрата.

К перемешиваемому раствору 30 мл бис-(2-метоксиэтокси)-алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный раствор) добавляют по каплям раствор 6,6 г

0 ()1 (п-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимида в 500 мл бензола в течение 3 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Прозрачный желтый раствор нагревают с обратным

холодильником в течение 90 мин в атмосфере азота, а затем оставляют, на ночь при комнатной температуре. Избыток гидридного реагента разлагают путем осторожного добавления 25 мл 5 н. гидрата окиси натрия. Далее смесь разбавляют 200 мл воды. Отделяют бензольную фазу и водную фазу экстрагируют хлороформом. Смешанные бензольную и хлорофорную фазы высушивают над сульфатом магния

и концентрируют при пониженном давлении, получая (-)-1-(п-хлорфенил)-3-азабицикло 3,1, Oj-гексан в виде желтого твердого вещества. Это твердое вещество растворяют в этаноле

и подкисляют 10 мл 2,3 н. этанольного хлористого водорода. Добавление эфира вызывает осаждение хлоргидрата этого основания в виде твердого вещества, которое собирают и высушивают, получая белые кристаллы, т.пл.

l97-200 C,toC3r ° -679,

Пример 3. Получение (+) (п-хлорфенил)-3-азабицикло 3,1, О гексанхлоргидрата.

Навеску 192,5,г рацемической

цис-1-( п-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты и 142 г (-)-2-аминобутанола в 1600 мл ацетона оставляют стоять в течение 48 ч, отфильтровывают и промывают ацетоном, получая твердое вещество. Это твердое вещество растворяют в- 460 мл теплой воды и подкисляют, затем отфильтровывают и высушивают на врздухе.Навеску 107,5 г этой неочищенной (+.)двухосновной кислоты и 79,3 г (-)-.2-аминобутанола в 892 мл ацетона оставляют стоять в течение нескольких часов. Твердое вещество отфильтровывают, растворяют в 200 мл теплой воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой, охлаждают и отильтрювывают. Это твердое вещество ерекристаллизовывают из ацетонйтила, получ-ая ( + )-цис-1-{п-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоновую кисНавеску 10,5 г этой (+)-двухосновной кислоты и 3,9 г мочевины в 325 мл ксилола перемешивают, а затем нагреают с обратньлм холодильником в течение 7,5 ч, после чего оставляют стоять на ночь. Отгонка ксилола, охлаждение и фильтрование дают белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этанола, получая

(+)-1-(п-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимид +63.

К перемешиваемому раствору 30 мл бис-(2-метоксиэтокси)-алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный раствор) добавляют по каплям раствор 4,5 г

(+) -1-(п-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимида в 400 мл бензола в течение 45 мин периода при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота. Прозрачный желтый раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 90 мин и оставляют на ночь при комнатной температуре. Избыток гидридного реагента разлагают путем осторожного добавления 25 мл 5 н. гидрата окиси натрия. Смесь разбавляют 200 мл воды и отгоняют бензольную фазу. Водную фазу экстрагируют хлороформом. Смешанные бензольную и хлороформную фазы высушиваиот над сульфатом магния И концентрируют при пониженном давлении, получая (+)(п-хлорфенил)-3-азабицикло ,1., 0 -гёксан в виде клейкого желтого твердого вещества. Последнее растворяют в этаноле, подкисляют 20 мл эфира и получают криоталлы. Их перекристаллизуют из ацетонитрила, получая хлоргидрат в виде белых кристаллов, т.пл. 190-192°С,

М + .

Пример 4. Получение рацемического 1-фенил-З-азабицикло 3,1,0 -гексанхлоргидрата,

К перемешиваемому раствору 30 мл бис (2-метоксиэтокси)-алюмогидрида н-атрия (70%-ный бензольный раствор) добавляют по каплям раствор 6,6 г 1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида в 400 мл бензола в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере, азота. Реакционную смесь затем нагревают с обратньпч. холодильником в атмосфере азота ь течение 90 мин. Избыток гидридного реагента разлагают путем осторожного добавления 25 мл 10 н. гидрата окиси натрия. Смесь разбавляют 200 мл вода и отделяют бензольную фазу. Водную фазу экстрагируют хлороформом и смешанные органические экстракты высушивают над сульфатом магния. Раствор концентрируют при пониженНом давлении,получая коричневую жидкость, которую растворяют в этаноле и подкисляют 5 мл 2,3 н. этанольного хлористого водорода. Добавлением эфира осаждают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила, полу fjaH белые кристаллы, т.пл. 166-168 0. Пример 5. Получение рацемического З-метил-1-фенил-З-азабицикло З , 1, OJ гексанхлоргидрата.

Q К перемешиваемому раствору 30 мл бис (2-метоксиэтокси -алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный раствор) добавляют по каплям раствор 5,5 г М-метил-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида в 400 мл бензола в те чение 1 ч при комнатной температуре-.. в атмосфере азота. Смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 90 мин. Избыток гидридного реагента разлагают путем

0 осторожного добавления 25 мл 10 н. гидрата окиси натрия, а затем разбавляют до 200 мл водой. Отделяют бензольную фазу и водную фазу экстрагируют хлороформом. Смешанные органические фазы высушивают над сульфатом магния и концентрируют при по-. ниженном давлении, получая жидкость. Последнюю растворяют в этаноле и подкисляют 15 мл 2,3 н. этанольного

Q хлористого водорода. Добавление эфира вызывает образование твердого вещества, которое Перекристаллизовывают из смеси изопропиловый спирт-гексан, получая белые кристаллы, т.пл

, 158-160 С.

Пример 6. Получение 1-(м. -хлорфенил) -3-азабицикло 3,1, oj гексангидрата.

Навеску 53,6 г этил м-хлорфенилацетата (полученного этерифи0 кацией соответствующей кислоты),

51,5 г N -бромосукцинимида и 1 г перекиси бензоила в 1,25 л четыреххлористого углерода перемешивают металлической мешалкой из нихрома с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь охлаждают, отфильтровывают и концентрируют до оранжевого масла. Перегонка в вакууме дает этил-вС-бром-м-хлорфенилацетат.

Q К перемешиваемой суспензии 4,4 г гидрида натрия в 500 мл эфира в атмосфере азота добавляют 0,5 мл этанола. Затем по каплям добавляют смесь 27,8 г вышеуказанного сложного эфира, 10 г этилкрилата и 1 мл этанола и

смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Далее добавляют этанол, чтобы разложить непрореагировавший гидрид натрия и смесь промывают 100 мл воды, 50 мл 1 н. соляной кислоты, трижды разбавленным бикарбонатом натрия и окончательно 100 мл воды. Продукт.высушивают И концентрируют при пониженном давлении до желтой жидкости, представляющей собой диэтиловый эфир 1-(м-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты. Навеску 22 г этого эфира двухосновной кислоты в 150 мл этанола и 150 мл 1 н. гидрата окиси натрия Нагревают с обратным холодильником IB течение 3,5 ч, а затем оставляют стоять при комнатной температуре в чение ночи. Смесь концентрируют и экстрагируют эфиром. Водную фазу по кисляют 1 н. соляной кислотой, триж ды экстрагируют хлороформом, высуши вают и концентрируют при пониженном .давлении до желтого масла, которое перекристаллизовывают из смеси этил ацетат-петролейный эфир, чтобы полу чить цис-1-(м-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоновую кислоту в виде белого твердого вещества. Навеску 5,7 г этой кислоты и 2,02 г мочевины в 200 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 22 ч, охлаждают, разбавля ют бензолом и промывают водой. Орга нический слой разбавляют хлороформо высушивают, концентрируют при пониженном давлении и перекристаллизовы вают из этилацетата и петролейного эфира, получая 1-(м-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимид. К перемешиваемому раствору 30 мл бис-(2-метоксиэтокси)-алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный раствор по каплям добавляют раствор 4,0 г 1-(м-хлорфенил)-1,2-цикПопропандикарбоксимида в 400 мл бензола в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смес нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 90 мин. Избыток гидридного реагента разлагают 25 мл 10 н. гидрата окиси натрия и смесь разбавляют 200 мл воды -Отгоняют бензольную фазу и водную фазу экстрагируют хлороформом. Смешанные органические фазы высушивают над сульфатом магния и концентрирую при пониженном давлении, чтобы полу чить вязкую оранжево-коричневую жид кость. Эту жидкость растворяют в эта ноле и подкисляют 2,3 н. этанольным хлористым водородом. Добавлением эфира осаждают твердое вещество, которсе перекристаллизовывают из изопропанола, получая 1-(м-хлорфенил)-3-,азабицикло{|3,1,0 гексанхлоргидрат в виде белых кристаллов 182IB OC.. П- р и м е р 7.Получение 1-(м-фтор фенил)-3-азабицикло з ,1,qJгeкcaнxлop Ьидрата. Навеску 46,2 г 1-(м-фтопфенил)-уксусной кислоты растворяют в 120 м этанола. К раствору добавляют навеску 1.2 мл серной кислоты, смесь нагре вают с обратным холодильником в течение 4,5 ч, а затем оставляют стоят при комнатной температуре в течение ночи. Далее добавляют 400 мл воды и смесь экстрагируют трижды эфиром, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлерии до получения жидкости. Перегонка в вакууме дает этил-1-(м-фторфенил)-. -ацетат. Смесь .49,3 г этил-1-(м-фторфенил ) -ацетата, 53 г j-бромсукцинимида и 0,95 г перекиси бензоила в 1,6 л четыреххлористого углерода нагревают с обратным холодильником и при перемешивании металлической мешалкой из нихрома в течение 24 ч концентрируют до оранжевого масла и перегоняют в вакууме, получая этил-Л-бром-1-(м-фторфенил)-ацетат. К суспензии 11 г гидрида натрия в минеральном масле в 1 л эфира в атмосфере азота при перемешивании добавляют по каплям смесь 65 г этил-сУ-бром-1- (м-фторфенил) -ацетата, 25 г этилакрилата и 2 мл этанола.Температуру поддерживают 25-29°С при перемешивании в течение ночи. Смесь охлаждают, добавляют несколько миллилитров этанола, чтобы разложить непрореагировавший гидрид натрия и смесь промывают последовательно .водой, 1 н. соляной, кислотой, разбавленным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, затем концентрируют до жидкости, которую перегоняют в вакууме, получая диэтиловый эфир 1-(м-фторфенил)-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты. Смесь 20,5 г вышеуказанного эфира двухосновной кислоты и 160 jvui 1 н. гидратаокиси калия в 150 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч и концентрируют.Смесь подкисляют 1 н. соляной кислотой, трижды экстрагируют хлороформом, высушивают и концентрируют при пониженном давлении до твердого вещества. Последнее перекристаллизовывают дважды из смеси э.тилацетат-петролейный эфир, получая цис-1-(м-фторфенил)-1,2-циклопропандикарбоновую кислоту. Перемешиваемую смесь 8,0 г вышеуказанной двухосновной кислоты и 2,6 г мочевины в 500 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 22 ч. Раствор разбавляют бензолом, промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая 1-(м-фторфенил )-1,2-циклопропандикарбоксимид в виде беловатого твердого вещества. К перемешиваемому раствору 30 мл бис (2-метоксиэтокси)-алюмогидрида натрия добавляют по каплям раствор 5,6 г 1-(м-фторфенил -2,2-циклопропандикарбоксимида в 400 мл бензола в течение 90 мин в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 9D мин. Избыток гидридного реарента разлагают, осторожно добавляя 25 мл воды. Отгоняют бензольную фазу и водную фазу экстрагируют хлороформом.

Смешанные органические растворы высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая смесь маслянистого твердого вещества и вязкой жидкости. Эту смесь растворяют в этаноле и подкисляют этанольным хлористым водородом. При добавлении эфира образуется осадок, который перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 1-(м-фторфенил -3-азабицикло 3,1,0 гексанхлоргидрат в виде серых кристаллов, т.пл. 140-146 с.

Пример 8. Получение (-)- -фенил-3-азабидикло 3 ,1, Oj гексанхлоргидрата.

К перемешиваемой суспензии 18,7 г (-)-1-фенил-1,2-диклопропандикарбоксмида в 500 мл бензола в атмосфере азта добавляют 150 мл бис (2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный раствор) в течение 10 мин Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем оставляют стоять при комнатной температуре 20 ч. Далее осторожно при перемешивании добавляют 150 мл 10 н. гидрата окиси натрия. Органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении до желтого масла. Это. масло растворяют в 300 мл эфира. Через смесь барботируют сухой хлористый водород до тех пор, пока не происходит осаждение, и смесь отфильтровывают, получая бесцветные кристаллы. Их перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая бледные желтовато-коричневые кристаллы, т.пл. 170172°С.

П-р и м е р 9. Получение рацемического 1-фенил-З-азабицикло р,1,0 гексана.

Аналогично примеру 8, но используя 1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимид без добавления газообразного хлористого водорода, получают рацемическую смесь 1-фенил-З-азабицикло З ,1,0 гексана, т.кип. 130 .133 С/15 мм рт.ст.

Пример 10. Получение (-)-З-метил-1-фенил-З-азабицикло 3,1,Oj гексанхлоргидрата..

К раствору 18,7 г (-)-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида в 10 мл безводного диметилформамида добавляют 5,0 г гидрида натрия (54% в минеральном масле) в течение 15 мин. Смесь перемешивают в течение 30 мин, а. затем добавляют к ней в течение б мин 10 мл йодметЯна. Далее смесь

оставляют стоять 15 мин, нагревают на паровой бане 15 мин, охлаждают и выливают в 250 мл воды. Отфильтровывают кристаллы, промывают петролейным эфиром и высушивают на воздухе, получая (-)-Ы-метил-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимид.

К перемешиваемому раствору 5,0 г (-)-М-метил-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида в 125 мл бензола в атмосфере аз.ота добавляют 30 мл

o бис (2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный раствор) в течение 10 мин. Смесь нагревают с обратным холодильником в т.ечение 5 ч, охла эдают и осторожно приливают к

5 ней 60 мл 10 н. гидрата окиси натрия. Органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, получая янтарное масло. Это масло растворяют в 250 мл эфира, насыщают

0 хлористым водородом и отфильтровывают получая бесцветные кристаллы. Последние перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая бесцветные кристаллы, т.пл. 194-19бС С, -73°.

5

Пример. Получение (-)-1-(п-хлорфенил -3-метил-З-азабицикло{ 3 ,1, Oj гексанхлоргидрата.

К раствору 22,1 г (-) п-хлор0фенил)-,2-циклопропандикарбоксимида в 100 мл безводного диметилформамида добавляют 5,0 г гидрида натрия (54% в минеральном масле) в течение 15. мин. Смесь перемешивают в течение

5 30 мин, а затем добавляют 10 мл йодметана в течение 5 мин. Эту смесь оставляют стоять в течение 15 мин, нагревают на паровой бане 15 мин,охлаждают и выливают в 250 мл воды. Отфильтровывают кристаллы, промывают

0 петролейным эфирюм и высушивают на воздухе, получая бесцветные кристаллы (-)-N-мeтил-l-(п-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимида.

К перемешавaeMOMi раствору 11,8 г

5 вышеуказанного продукта в 250 мл бензола в атмосфере азота добавляют 60 мл бис (2-метоксиэтокси) алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный , раствор) в течение 10 мин. Смесь на0гревают с обратным холодильником в течение 5ч, охлаждают и к ней осторожно приливают 60 мл 10 н. гидрата окиси натрия. Органический слой промывают водой, высушивают над суль5фатом магния и выпаривают при пониженном давлении до янтарного масла. Масло растворяют в 250 мл эфира, насыщают хлористым водородом и отфильтровывают, получая бесцветные крис0таллы. Перекристаллизация из ацетонитрила дает бесцветные кристаллы, т.пл. 211-2120с, .

Пример 12. Получение (,+ ).(п-хлорфенил)-3-метил-3-азабициклоСЗ,1, гексанхлоргидрата.

5 к перемешиваемому раствору 11,08 i (+)(пгхлорфенил-1,2-циклопропанд карбоксимида в 50 мл безводного диметилформамида добавляют 2,5 г гидрида натрия (54% в минеральном масл в течение 15 мин в атмосфере азота. Смесь перемешивают 30 мин и в теченив 5 мин добавляют 5 мл йодметана. Смесь оставляют стоять в течение 15 мин, нагревают на паровой бане в течение 15 мин, охлаждают и вылив ют в 125 мл воды. Отфильтровывают кристаллы, промывают петролейным эф ром и высушивают, получая бесцветны кристаллы {+)-ц-метил-1-(п-хлорфени -1,2-циклопропандикарбоксимида. К перемешиваемому раствору 3,92 г (+)-М-метил-1-(п-хлорфенил)-1,2-цик лопропандикарбоксимида в 100 мл бен зола в атмосфере азота добавляют 20 мл бис-(2-метоксиэтокси) алюмо-гидрида натрия (70%-ный бензольный раствор) в течение 10 мин. Смесь пе ремешивают в течение 2 ч при комнат ной температуре, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч Далее осторожно добавляют 20 мл 20 гидрата окиси натрия. Бензольный сло промывают водой, высушивают над суль фатом магния и выпаривгиот при пониженном давлении, получая масло. Масл растворяют в 200 мл эфира и насыщают сухим хлористым водородом, получая бесцветный кристаллический осадок, который перекристаллизовывают из аце тонитрила, получая (+)-1-(п-хлорфенил) -3-метил-3-азабицикло-| 3 /1, О j ге санхлоргидрат в виде бледных желтова то-коричневых кристаллов, т.пл.209210 C,to3 +67°С. Пример 13. Получение рацемического 1-(п-хлорфенил -3-метил-3-азабицикло- 3,1,0 гексанхлоргид рата. К-перемешиваемому раствору 44,2 рацемического .1- (п-хлорфенил) -1,2-циклопропандикарбоксимида в 200 мл безводного диметилформамида добавля ют 10,0 г гидрида натрия (50% в мкнеральном масле) в течение 5 мин. Медленно при перемешивании в течени 5 мин добавляют20 мл йодметана. За тем смесь нагревают на паровой бане в течение 30 мин, охлаждают и выливают в 500 мл воды. Твердое вещество собирают фильтрованием и перекp cтaллизoвывaют из смеси гептанэт45лацетат, получая бесцветные крис таллы рацемическогоН -метил-1-(п-хл фенил)-1,2-циклопропандикарбоксимид К перемешиваемому раствору 11,8 вышеуказанного продукта в 250 мл бе зола в атмосфере азота добавляют 60 мл бис-(2-метоксиэтокси) алюмогндрида натрия (70%-ный бензольный раствор) в течение 10 мин. После вы держивания в течение 16 ч смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают и к ней осторожно приливают 60 мл 10 н. гидрата окиси . натрия. Органический слой высушивают над сульфатом натрия, затем над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают при пониженномдавлении, чтобы получить свободное основание в виде бледно-желтого масла. Масло растворяют в 200 мл эфира и насыщают сухим газообразным- хлористым водородом. Вьщеляют твердое вещество и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая бледные желтовато-коричневые пластинки, т.пл. 180-1820С. Пример 14. Получение 3-фенэтил-1-фенил-З-азабицикло з , 1, Оj гексанхлоргидрата. К перемешиваемому раствору 9,35 г 1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида в 50 мл диметилформамида доба1зляют 2,5 г гидрида натрия (50%в минеральном, масле в течение 5 мин. Эту смесь нагревают и перемешивают в течение 30 мин, добавляют к ней 0,1 г йодистого калия, а затем 9,25 г бромистого фенэтила. Смесь перемешивают в течение 30 мин, нагревают на паровой.бане в течение 15 мин, перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем выливают в 1 л воды, подкисленной уксусной кислотой. Смесь экстрагируют хлористым метиленом, этот раствор смешивают с 50 г силиката магния и выпаривают при пониженном давлении. Оставшийся порошок помещают в колонку силиката магния и элюируют 1 л петролейного эфира, 500 мл хлористого метилена, 1 л хлороформа и при выпаривании получают Ы-фёнил-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимид в виде бесцветного масла. К раствору 5,80 г вышеуказанного соединения в 50 мл бензола добавляют 10 мл бис (2-метоксиэтокси ) алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный раствор) при перемешивании. Смесь оставляют стоять в течение 18 ч, нагревают с обратным холодильником 2 ч, охлаждают и обрабатывают 10 мл 10 н. гидрата окиси натрия, как описано в примере 13,.получая кристаллический продукт, т.пл. 207-209°С., Пример 15. Получение 1-(п-трифторметилфенил)-3-азабицикло 3,1, о -гексанхлоргидрата. , Используя способ примера 6, этил-п- (трифторметил}-фенилацетат превращсоот в этйл-об-бром-п- (трифторме- . тил) фенилацетат(т.кип.92-95°С/ /0,4 мм рт.ст.) Это вещество подвергают реакции с этилакрилатгидридом натрия, чтобы получить диэтил-1-(п-трифторметилфенил)-1,2-циклопропандикарбоксилат, т.кип. 109-110 с/ /0,2 мм рт.ст. Гидролиз 1 н. гидрагом окиси калия дает .цис-1-(п-трифторметилфенил)-1,2-циклопропандикарбоновую кислоту в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 1б1-162°С. Эту двухосновную кислоту затем подвергают реакции с мочевиной, чтобы получить 1-(п-трифторметилфенил }-1,2-циклопропандикарбоксимид в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 1б4-165°С.

К раствору 3,5 г этого имида в 75-мл бензола добавляют 20 мл бис(2-метоксиэтокси) алюмогидрида нат-. рия (70%-ный бензольный рйствор). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и избыток гидридного реагента разлагают 20 мл 10 и. гидрата окиси натрия. Бензольный слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, получая масло янтарного цвета окраски. Это масло растворяют в эфире и в раствор барботируют сухой газообразный хлористый водород. Полученный осадок собирают фильт рованием и перекристаллизовывают из изопропилового спирта, чтобы получить продукт, т.пл. 249-251°С.

Пример 16. Получение 3-этил-1-фенил-З-азабицикло ,1,0 гексанхлоргидрата.

К 15,9 г 1-фенил-З-азабицикло .3, l,0j гексана в 20 мл пиридина добавляют 20 мл уксусного ангидрида. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи, а затем выпаривают, чтобы получить масло. Это масло растворяют в смеси эфира и хлористого метилена, промывают разбавленной соляной кислотой, а затем бикарбонатом натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают до получения бледно-янтарной жидкости. Последнюю кристаллизуют из гексана и получают продукт - З-ацетил-1-фенил-3-азабицикло ,1,0 гексан, т.пл. 63-65 С.

Навеску 10,0 г З-ацетил-1-фенил-3-азабицикло 3,1,0 гексана, полученного выше, в 100 мл бензола обрабатывают 25 мл бис (3-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный раствор), как описано в вышеприведенных примерах, получая желтовато-коричневые кристаллы, т.пл 148-15200.

Пример 17. Получение 1-(п-метоксифенил) -3-азабицикло з, 1,0 гексанхлоргидрата.

Смесь 2,6 г диэтил 1-(п-метоксифенил)-1,2-циклопропандикарбоксилата (полученного, как в примере б из этил-п-метоксифенилацетата}, 20 мл . 1 н. гидрата окиси калия и 20 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч и этанол отгоняют. Добавляют 20 мл 1 н. соляной кислоты, а затем дополнительные порции кислоты до тех пор, пока значени рН не станет равным единице. Смесь трижды экстрагируют хлороформом,

высушивают и концентрируют до желтого твердого вещества. Это вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан, чтобы получить цис- 1-(г -метоксифенил)- , 2-циклопропандикарбоновую кислоту в виде бледно-желтого твердого вещества .

6,6 г этой двухосновной КИСЛОТЫ;

2,4 г мочевины и 300 мл ксилола кипятят с обратным холодильником и при перемешивании в течение 24 ч. Смесь охлаждают, разбавляют 25 мл бензола, промывают водой, высушивают, концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан, получая 1- (п-метоксифенил)-1,2-циклопропандикарбоксимид.

3,0 г вышеуказанного продукта смешивают с 70 мл бензола и в течение 5 мин при перемешивании добавляют 20 мл бис (2-метоксиэтокси) алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный раствор). После перемешивания в течение 30 мин и кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч смесь охлаждают и приливают к ней 20 мл 20 н. гидрата окиси натрия, а затем насыщенный хлористый натрий. Органический слой высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают до получения масла. Масло растворяют в эфире и через раствор барботируют газообразный хлористый водород. Образующееся твердое вещество перекристаллизовывают из изопропилового спирта, получая бледно-розовые пластинки, т.пл. 174-175с.

Пример 18. Получение (+)- -фечил-3-азабицикло 3,1, oj гексанхлоргидрата.

К перемешиваемой суспензии 10 г (+)-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида в 300 мл бензола в атмосфере азота добавляют 80 мл бис (2-метоксиэтокси) алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный раствор). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч/ кипятят с обратным холодильником 4 ч, перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, а затем медленно при перемешивании до0бавляют 80 мл 10 н. гидрата окиси натрия. Органический слой промыв.ают насыщенным хлористым натрием, водой, высушивают над сульфатом магния и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают,

5 добавляют эфир и барботируют сухой газообразный хлористый водород. Продукт выделяют фильтрованием и затем, его перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая бесцветные иглы, т.пл. 169-17lc, +68°

0

Пример 19. Получение 1-(3,4р дихлорфенил) - 3-азабицикло 3/1,0 гексана.

Раствор 59,5 г 3 , 4-дихлорфен41лу:--сусной кислоты в 500 мл безводного

5 этанола насыщают безводнь Э хлористым водородом, а затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении до 200 мл, разбавляют 200 м воды и нейтрализуют концентрированны гидратом окиси аммония. Эту водную смесь экстрагируют 3 раза хлороформом. Концентрирование и обесцвечива ние хлороформных экстрактов дает этил-3,4-дихлорфенилацетат. в виде желтого масла. В трехгорлую колбу, снабженную .нихромовой мешалкой и обратным холодильником, помещают 7,0 г этил-3,4-дихлорфенилацетата, 5,9 г 11-бромсукцинимида, 0,1 г перекиси бензоила и 150 мл четыреххлористого углерода. Реакционную смесь нагрева ют с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждают и отфильтровывают . Фильтрат четыреххлористого углерода концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить темно-оран жевую жидкость. Вакуумная перегонка при 115-120 0/0,5 мм рт.ст. дает этил-с -бром-З , 4-дихлорфенилацетат в виде бледно-желтой жидкости. Этот продукт превращают в диэтил-цис-1-(3,4-дихлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксилат известным способом. Смесь 150 г этого эфира двухосновной кислоты и 66 г 85%-ного КОН в 500 мл .воды и 500 мл этанола кипятят с обратнЕлм холодильником в течение 6ч, а затем быстро замораживают выливанием в лед. Маслянистый продук экстрагируют в эфир, а водный слой подкисляют 100 мл 12 н. соляной кислоты. Маслянистый нижний слой медлен но кристаллизуется, образуя бесцветную кристаллическую лепешку. Ее перекристаллизовывают из смеси этанол-этилацетат, получая бесцветные крис таллы 1-(3,4-дихлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты. Смесь 30,3 г этой двухосновной к лоты и 12,6 г мочевины в 1 л ксилол кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель отгоняют пгри пониженном давлении, а кристалл ческий остаток суспендируют с водой Бесцветные кристаллы собирают фильт рованием, промывают водой и высушив ют на воздухе, получая 1-(3,4-дихло фенил) -1,2-циклопропандикарбоксимид К 40 мл 1 М раствора борантетрагифофурана добавляют при перемешив ний S атмосфере азота при°0 С раство 2,56 г этого имида в 50 мл тетрагидрофурана в течение 15 мин. Раствор нагревают в паровой бане в тече ние 1 ч, а затем охлаждают во льду, росле чего добавляют 20 мл 6 н. соЬяной кислоты, а тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении. Остаток подщелачивают 75 мл 5 н. гидрата окиси натрия и экстрагируют эф ром. Экстракт высушивают над сульфа ТОМ магния, отфильтровывают и фильтрат насыщают хлористым водородом. Осажденные кристаллы собирают -фильтрованием и перекристаллизовывают из изопропилового спирта, получая 1,70 г 1- (З , 4-дихлорфенил) -3-азабицикло1 3 , 1,0 .-гексанхлоргидрата в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 180181°С. Следующие имиды, полученные вьяшеуказанным способом, аналогично восстановлены в соответствующие 3-азабицикло 3,1,0 гексаны: Имид Продукт восстановления 1-(п-этилфе- 1-(п-этилфенил )-3нил)-1,2-цикло- -азабицикло 3,1,0 пропандикарб- гексанхлоргидрат, оксимид, т.пл. 207-209С; т.пл. 102-1040С;, 1-(.п-гексил- 1- п-гексилфенил)-3фенил)-2,2- -азабицикло 3,1,0 -циклопропан- гексанхлоргидрат, дикарбоксимид, т.пл. 181-183 0; т.пл. 115-117°С; 1-(м-толиЛ)1-(м-толил)-3-азабицикло р,1,03 гексан-1,2-циклопропандикарбоксихлоргидрат, т.пЛ. 129-131 С; мид, т .пл. 164-16бОс; 1-(п-бромфе1-(п-бромфенил)-3 - . -азабицикло 3 ,1, oj нил)-1,2-циклопропандикарбгексанхлоргидрат, т.пл. 231-2330CJ оксимид ,т.пл. ISO-lSl C; 1-(,п-фторфе1-(п-фторфенил)-Знил)-1,2-дикло-азабицикло 3,1,0 пропандикарбгексанхлоргидрат, т.пл. 170-172°С оксимид,т.пл. 146-148°С. Пример 20. Получение I-(м-метоксифенил)-3-метИл-З-азабицикло з,1,оЗгексанхлоргидрата. Навеску 92,3 г м-анизидина растворяют в 225 мл концентрированной соляной кислоты, 150 мл воды и 150 г льда и смесь охлаждают до . Эту смесь осторожно диазотируют при интенсивном перемешивании при 0-5.с 52,5 г нитрита натрия в 120 мл воды. Эту смесь затем добавляют к 83,25 г N-метилмалеимида в 225 мл ацетона при; 0°С. Значение рН доводят до 3,0 и в виде одной порции в смесь вносят 25,5 г дигидрата хлористой меди (1) с пocлeдs oщим добавлением при перемешивании 200 мл ацетона. Выпаривание ацетона и декантирование водного слоя дают черный остаток, который кипятят с 1 л бензола, высушивают над «сульфатом Магния и отфильтровывают через воронку Бюхнера, содержащую , 50 г активированного силиката магния. Остаток кипятят с 1 л бензола и фильтруют через активированный силикат магния,- Темный фильтрат выпаривают при пониженном давлении, а затем нагревают 10 мин с 100 мл 2,6-лутидина, чтобы осуществить дегидрохлорирование. Полученный раствор смешивают с 500 мл воды и 400 мл пиридина и отфильтровывают. Кристаллическую лепешку отпрессовывают, чтобы освободить от темного масла, а затем кипятят с 500 Мл 90%-ного этанола. Эту смесь охлаждают и отфильтровывают, получая 2-(м-метоксифенил)-N-метилмалеимид в виде оранжевых кристаллов, т.пл. 138-14бс.

Этот продукт превращают в 1-(м-мет оксифенил)-М-метил-1,2-циклопропандикарбоксимид известным способом.

К смеси 3,0 г этого имида в 70 мл бензола добавляют 20 мл бис (2-метоксиэтокси) алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный рас.твор) в течение 5 мин в атмосфере азота и при nei ремешивании. Эту смесь перемешивают в течение 30 мин, кипятят с обратным холодильником 1 ч, охлаждают и приливают к ней 20 мл 10 и. гидрата окиси натрия, а затем насыщенный хлористый натрий. Органический слой высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают, получая кристаллы, которые перекристаллизовывают из эфира. Реакция с газообразным хлористым водородом и перекристаллизация из изопропилового спирта ают кристаллический продукт -1-(м-метоксифенил)-3-метил-3-азабициклсэ 3,1,0 гексанхлоргидрат, т.пл. 148-1500С.

П р и м е р 21. Получение (+)- (1-фенил) -3-метил-З-азабицикло 3, 1,ОJ гексана.

Проводят реакцию смеси 10 г (+)-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида, 2,67 г гидрида натрия ((.50% в минеральном масле}, 50 мл ч диметилформамида и 5 мл йодистого метила и смесь выливают в 500 мл воды. Эту смесь экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток адсорбируют на активированном силикате магния в воронке Бюхнера и промывают 250 мл бензола. Элюат промывают 500 мл хлористого метилена и выпаривают, получая зеленые кристаллы (+)-1-фенил-Н-метил-1,2-циклопропандикарбоксимида.

Навеску 3,0 г этого имида в 700 мл абсолютного бензола подвергают реакции с 200 мл бис (2-метоксиэтокси) алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный раствор). Смесь перемешивают в тевение 15 мин при комнатной температуре, а затем на паровой ,бане в течение 15 мин. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 12, получая (+)-1-фенил-3-метил-З-азабицикло р,1,0 гексанхлоргидрат в виде кристаллов, т.пл. 188-190c, +72°.

- Пример 22. Получение l-(ri-нитрофенил)-3-азабициклй 3,1,0 гексанхлоргидрата.

К перемешиваемой суспейзии 20,6 г 1-фенилциклопропан-1,2-дикарбоновой кислоты в 25 мл концентрированной серной кислоты при О-С добавляют

15 мл концентрированной азотной кислоты в течение 30 мин. Полученный раствор затем перемешивают при температуре окружающей среды -в течение

О 30 мин, после чего выливают в лед. Кристаллический продукт перекристаллизовывают из смеси гексан-этилацетат получая 1-(п-нитрофенил)-циклопропан-1,2-дикарбоновую кислоту в виде

5 бесцветных кристаллов, т.пл. 138- 144°С. Вышеуказанную двухосновную кислоту переводят в 1-{ п-нитрофенил) -1,2-циклопропандикарбоксимид, т.пл. 171-173-С способом, рписанным в при- .

(1 мере 6.

Раствор вышеуказанного имида в - тетрагидрофуране добавляют к 1М раствору борантетрагидрофурана при 0°С в атмосфере азота. Раствор кипятят с обратным холодильником 1 ч, ох5лаждают до , а затем добавляют 6 н. соляную кислоту. Тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении, а остаточный продукт разделяют между эфиром и гидратом окиси натрия. Эфирный раствор, содержащий 1-Сп-нитрофенил )-3-азабицикло | 3 ,1, о .гексан, высушивают над сульфатом магния и отфильтровывают, а к фильтрату добавляют хлористый водород,

5 получая коричневое твердое вещество, т.пл. 215-217°С. . Пример 23. Получение 1-(о-хлорфенил)-3-азабицикло 3,1,Oj гексанхлоргидрата.

0 Перемешиваемую смесь 36,9 г метил-о-хлорфенилацетата, 36,0 г N-бромсукцинимида и 2 капель 48%-ной бромистоводородной кислоты в 500 мл четыреххлористого углерода кипятят

г с обратным холодильником 20 ч, а затем отфильтровывают через силикат магния. Выпаривание при пониженном давлении дает метил-о(,-бром-о-хлорфенилацетат в виде бледно-желтой жидQ кости.

К перемешиваемой - суспензии 4,8 г гидрида натрия (50% в минеральном) масле) в 100 мл смеси бензол-N,N-диметилформамид (1:1) добавляют смесь 26,3 г вышеуказанного бромзамещенно5 го сложного эфира и 8,69 г метилакриЬата в течение 30 мин. Смесь перемеИивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч, избыток гидрида натрия разлагают 2 мл метанола и эту

0 смесь выливают в 500 мл воды. Органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают, получая диметил-1-(,о-хлорфенил )-1,2-циклопропандикарбокоилат

5 в виде «коричневого масла.

Вьшеуказанный -эфир двухосновной кислоты (17,35 г) и 200 мл 1н. гидрата окиси калия в 50 мл этанола кипятят с обратным холодильником 6 ч. Раствор выпаривают до половины объема при пониженном давлении и подкисляют, получая 1-(о-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоновую кислоту в виде коричневого масла.

Смесь 10,0 г вышеуказанной двухосновной кислоты и-3,4 г мочевины в 500 мл ксилола кипятят с обратным холодильником 6 ч. Раствор промывают водой и бикарбонатом-натрия, а затем высушивают над сульфатом магния, получая желтовато-коричневое твердое вещество. Перекристаллизация из этанола дает 1- о-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимид в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 154-15бс.

К 1,25 г вышеуказанного имида в 30 мл бензола добавляют 9 мл бис (2-метоксиэтокси), алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный раствор) в течение 2 мин при перемешивании. Рас вор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 мин, а затем нагревают с обратным холодильником 30 мин. К охлажденному раствор добавляют 10 мл 10 н. гидрата окиси натрия и бензольный слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, ос таточное масло растворяют в эфире и к этому раствору добавляют безводный газообразный хлористый водород. Осажденный продукт перекристаллиэовывают из изопропилового спирта, получая 1-(о-хлорфенил)-3-азабицикло 3.1/0} гексанхлоргидрат в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 188-190с.

Пример 24. Получение l-(fn-толил)-3-азабицикло ,l,0 гексанхлоргидрата.

К 120 г п-толилуксусной кислоты добавляют 230 мл хлористого тионила и раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего его нагревают до в течение 1 ч. К этому раствору добавляют 285 г М-бромсукцинимида и 10 капель 4 8%-ной бромистоводородной кислоты и затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч на масляной бане при . Далее приливафт дополнительные 90 мл хлористого тифнила и нагревание с обратным хо}1ОДильником продолжают еще 45 мин. бмесь перегоняют при пониженном давлении, чтобы отогнать 250 мл хлористого тионила, а остаточную жидкость выливают в 500 мл холодного метанола при перемешивании и продолжают охлаждение на льду в течение 15 мин. Этот.раствор выпаривают При пониженном давлении, получая темное масло, которое растворяют в 100 мл хлороформа. Раствор промывают 500 мл воды, высушивают над сульфатом магния, и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая темное масло, которое перегоняют с образованием 94 г бромзамещенного сложного эфира в виде бледно-желтой жидкости, т.ки-п. 115-120с/ /0,05 мм рт.ст. Бледно-желтую жидкость затем подвергают реакции со смесью метилакрилатгидрида натрия в эфире (.как в примере б) , чТобы получить диметил-цис-1-(п-толил)-1,2-циклопропандикарбоксилат, т.пл. 58-59 С. Гидролиз 1 н. гидратом окиси калия с последующим подкислением раствора соляной кислотой (как в примере 6 дает цис-1-(п-толил)-1,2-циклопропандикарбоновую кислоту в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 188190 С. Эту двухосновную кислоту затем подвергают реакции с мочевиной (как в примере 6}, чтобы получить 1- (п-толил)-, 2-циклопропандикарбокс МИД в видебледно-желтых кристаллов, т.пл. 82-85°С.

К смеси 20,1 г этого имида в 600 мл бензола добавляют 160 мл бис (2-метоксиэтокси). алюмогидрида натрия и проводят реакцию, как в примере 8, а затем избыток реагента разлагают 160 мл 10 н. гидрата окиси натрия. Бензольный слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая темное масло, которое растворяют в эфире, а затем в раствор барботируют сухой хлористый водород. Полученный осадок собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил-метанол,получая 12,1 г -l-(п-ттoлиJ З-aзaбидиклo з,1,о гексанхлоргидрата в виде бледных желтовато-коричневых пластинок, т.пл. 207-208 С.

Так же, как описано в вышеуказанном примере, 1- п-кумил)-1,2-циклопропандикарбоксимид, т.пл. 147-148 С дает 1-(п-кумил)-3-азабицикло 3,1,оД гексанхлоргидрат, т.пл. 231-232ОС.

Следующие имиды восстановлены вышеуказанным образом с образованием срответствующих амннхлоргидратов:

Имид3-Азабицикло Сз ,1,о5

гексан

1- (З-бром-4-мет- . l-(3-6pOM-4-MeTOKCt эксифенил) -2 / 2- фенил) -З-азабициклЬ азациклопропан- ,1,0 гексанхлор дикарбоксимид, гидрат, т.пл. 208т.пл. 184-18бОС;. 211°С; 1- (о-толил-1,2-цик- 1- (о толил)-3лопропандикарбокси- -азабицйкло мид). ЕЗ,1,03 гексанхлоргидрат.

При-мер 25. Получение (+) -1-Сп-толил)-3-азабицикло з,1,ОД гексанхлоргидрата.

Растворяют 94,8 г рацемической 1- (п-толил) -1 ,2-циклопропандикарбоновой кислоты (пример 24} и 73,8 г {-) -eL-(1-нафтил)-этиламина в 300 мл тетрагидрофурана, раствор разбавляю 300 мл этилЬвого эфира и оставляют стоять при комнатной температуре до окончания кристаллизации. Смесь отфильтровывают и кристаллы, которые собирают, промывают холодным тетрагидрофураном, получая 4,95 г соли, состоящей из моль-эквивалента (+)(П толил)- , 2-циклопропандикарбоновой кислоты и 1 моль-эквивалента (-) (1-нафтил)-этиламина. Соль встряхивают с раствором гидрата окиси натрия и эфиром. Водную фазу подкисляют 12 н. соляной кислотой, а продукт собирают фильтрованием, получая 26,0 ( + ) -1 -(п-толил)-1, 2-циклопропандикарбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, об 1 +192°С.

Навеску 15,0 г (+)-1-(п-толил)-1, -циклопропандикарбоновой кислоты, 6,6 г мочевины и 500 мл ксилола ки.пятят с обратным холодильником при перемешивании к течение 5 ч. Реакционную смесь затем горячей фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая +)-1-{ п-толйл)-1, 2-циклопропандикарбоксимид в виде бесцветнЕлх кристаллов, т.пл. 1481550с.

Навеску 14 г вышеуказанного продукта смешивают с 420 мл бензола и при перемешивании в течение 15 мин добавляют 112 мл бис (2-метоксиэтокси) алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный раствор). После нагревания с обратнЕЛМ холодильником в течение 1,5 ч смесь охлаждают и добавляют 160 мл 10 н. гидрата окиси натрия. Органический слой высушивают над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают до масла. Масло рас гворяют в эфире и в смесь барботируют газообразный хлористый водород. Образующее твердое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая ( + )(п-толил)-3-азабицикло 3,1,0 гексанхлоргидрат в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 208-210 с, - TCHioa +64,5

1

Вышеуказанную двухосновную рацемическую кислоту смешивают с эквимолярным количеством бруцина в этаноле, получая соль, состоящую из 1 моль-эквивалента (-)-1-(п-толил - , 2-циклопропандикарбоновой кислоты 1- моль-эквивалента бруцина, . Обработка этой соли, как указано выше, дает (-)-1-(п-толил)-1,2-циклопропандикарбоновую кислоту в виде бесцветных кристаллов, -189°.

Вышеуказанны / образом (-)-1-(Т1толил)-1,2-циклопропандикарбоновую кислоту превращают в (-)-l-(tl-толил )-1,2-циклопропандикарбоксимид, т.пл. 145-148°С, , а затем его восстанавливают, как указано выше , получая (-)-l-(ji-толил )-3-азабицикло ,1, Ci гексанхлоргидрат в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 204-2070c,oi. -64°. Пример 26. Получение 1-(м-хлорфенил)-3-метил-З-азабицикло 3, гексанхлоргидрата.

По способу примера 10 1-(м-хлорфенил)-и-метил-1,2-циклопропандикарбоксимид, т.пл. 72-7 , полученный из 1-(,м-хлорфенил)-1 , 2-цикло пропандикарбоксимида (пример 6), и йодистый метил дают 1-(м-хлорфенил)-3-метил-З-азабицикло |3,1,0 гексанхлоргидрат в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 180-182°С.

5 Пример 27. Получение 1-(м- . -метоксифенил) -3-азабицикло 3,1, О} гексанхлоргидрата.

Метил-м-метоксиманделат подвергают реакции с трехбромистым фосфором,

0 чтобы получить метилбром- (-метоксифенил)-ацетат в виде бледно-желтой жидкости и затем его используют без последующей очистки.

Аналогичным образом следующие сложнь1е эфиры миндальной кислоты можно превратить в следующие бромзамещенные сложные эфиры:

Сложный эфир миндаль- Бромзамещенный ной кислотысложный эфир

этил - (п-гексил )-ман- этилбром -(п-гек0 делат;силфенил)-ацетат ;

этил -(п-изопропил)- этилбром-(п-ку-манделат мил)-ацетат;

метил-(м-метил)-ман- метилбром-(м5 делат;-толил)-ацетат,

. метил-(о-метил)-ман- метилбром-(о- /

делат, .-толил)-ацетат.

Смесь 37, О г диметил-1-(м-метоксифенил)-1,2-циклопропандикарбоксилата,

полученного, как в примере 6 из метилбром-(м-метоксифенил)-ацетата и метилакрилата, 20 г гидрата окиси калия и 200 мл смеси вода-метанол (1:1 кипятят с обратным холодильником в, тече- ,

5 ние 16 ч, а затем метанол отгоняют. Далее приливают увеличивающимися порциями концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока значение рН не станет равным 1. Смесь трижды экстрагируют эфиром, высушивают и концентрируют, получая цис-1-(м-метоксифе ил)-1,2-циклопропандикарбоновую в виде бледно-желтой .смолы.

Навеску 34,7 г этой двухосновной 5 кислоты, 12 г мочевины и 750 мл ксилола кипятят с обратным холодильником 5 ч. Смесь охлаждают и поверхностный раствор сливают и профильтровывают через силикат магния, а фильт0 Рат концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить тврдое вещество, которое перекристаллизовывают из этанола, получая 1-(м-метоксифенил)-1 , 2-циклопропандикарбоксимид , л:. пл .

125-127 С.

65 3 г вышеуказанного продукта смешивают мл бензола и в течение 5 мин добавляют при перемешивании .20 мл бис (2-метоксиэтокси -алюмини гидрида натрия (70%-ный раствор в б золе ). После перемешивания в течение 30 мин и дефлегмации в течение 1 ч. смесь охлаждают и к ней приливают 20 мл 10 и. раствора гидроокиси нат рия с последующим насьЕцением хлорид натрия. Органический слой промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают до масла. Это масло раство ряют в эфире и раствор продувают га зообразным хлористым водородом. Образовавшееся твердое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением хлоргидрата 1-(м-метокси фенил)-3-азабицикло 3,1,0 -гексана в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 150-152°С. Новые соединения формулы 1 облада ют фармакологической активностью, в частности они могут быть использованы в качестве болеутоляющих средств Формула изобретения 1. Способ получения производных Згазабицикло З,1,О}гексана общей формулы гдефениловое кольцо не замещено или замещено одним или двумя галогенами неразветвленными или разветвленными алкилами с 1-6 атомами углерода, алкоксилами с 1-6 атомами углерода, трифтбрметилами или нитрогруппамиТ X - водород, неразветвленный алкил с 1-8 атомами углерода или алкил фенил с 1-3 атомами углерода, или их солей, рацематов или оптически активных антиподов, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что, соединение-общей формулы .X где фениленовое кольцо не замещено или замещено заместителями, указанными выше; X - имеет вышеуказанные значения) R - водород или кислород при условии, что не менее одного заместителя R означает кислород, подвергают восстановлению алюмогидридом лития, 2-метоксиэтрксиалюмогидридом натрия или дибораном в инертном апротонном растворителе при 0125с с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода. 2. Способ по п. 1, отлич а ющ и и с я тем, что в качестве инертного апротонного растворителя используют бензол или тетрагидрофуран, или эфир, или толуол. Приоритет по признакам. 15.09.76- фениленовое кольцо не замещено или замещено Одним или двумя одинаковыми галогенами, неразветвленными или разветвленными алкилами с 1-6 атомами углерода, алкоксилами с 1-6 атомами углерода, трифторметилами или нитрогруппами -Х -водород, неразветвленный алкил с 1-8 атомами углерода или алкилфенил с 1-3 атомами углерода. 23.06.77- фениленовое кольцо не замещено или замещено одним или двумя различными галогенами, неразветвленными или разветвленными алкиламн с 1-6 атомами углерода, алкоксилами с 1-6 атомами углерода, тркфторметилами или нитрогруппами X - водород, неразветвленный алкил с 1-8 атомами углерода или алкилфенил с 1-3 атомами углерода.. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Гейлорд н. Восстановление комплексными гидридами металлов, М.,.изд. ИЛ, М., 1965, с. 552-555.