(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ . 2-ЗАМЕШЕННЫХ 5-СУЛЬФАМОИЛ-, БЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ дои алкильной группе окси, хлор, бром, трифторметил, хлорметил или оксиметйл, или их амидов, низших алкиловых эфиров или солей, обладающих биологической активностью. Известен способ получешия гидразидов 5-сульфамоилбенаойных кислот взаимодействием гидразина с б-сульфамоилбензойньми кислотами, ОднЕко в литературе отсутствуют сведения о способе получения соединений общей формулы 1, которые обладают ценными свойствами и которые могут найти применение в медицинев качестве фарма|цевтичес1шх препаратов. / Согласно данному изобретению описывается способ получения соединений общей формулы Г, заключающийся в том, что соединение общей формулы И А ,, где А и В имеют указанные значения, под вергают взаимодействию с амином формулы Ш где R и 8 - одинаковые или различные, -означают алкил с 1-6 углеродными атомами, а вместе образуют пиперидиново кольцо, с последующим выделением целево го продукта в свободном виде или в виде амида, низшего алкилового эфира или соли известным способом. К амидам относятся как замешенные, так и незамещенные амиды и получают их обычным методом, например обработкой соответст;вующего эфира сульфамоилбензойной кислоты в спирте аммиаком или смешением соответствующего сульфамоил- бензоилхлорида с амином в щелочной сред и осаждением амида минеральной кислотой Из эфиров низших алкипов предпочтительным является этиловый эфир. Кроме того, можно применять эфиры сложН1Е 1Х спиртов , например эфир ацетамидэтилового спирта. Эфиры получают конденсацией кислоты с соответствующим спиртом в присутствии кислотного катализатора. В качестве солей применяют аммониевые, натриевые, калиевые, кальциевые или магниевые соли, а также соли соответсу- вуюпшх аминов. Соли получают обычным способом, на- пример добавлением кислоты к водному раствору, содержащему эквивалентное количество соответствующего основания. Пример 1. 2-хлор-5-хлор-5-хлорсульфонилбензойная кислота. Смесь о-хлорбензойной кислоты (2,0 кг) и хлорсульс юновой кислоты {1О,5 кг) нагревают при 90-100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25 С и затем медленно в течение 1 ч, выливают в смесь льда и воды объемом 10 л, поддерживая температуру ниже 10°С. Конечный объем суспензии после охлаждения составляет vi- 40 л. Твердый i осадок отфильтровывают и тщательно промывают водой. Затем его растворяют в 16 л дпэтилоБОГО эф1фа. Эфирный слой один раз про.мывают 2 л насыщенного водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Отфильтрованный эфирный раствор упари вают в вакууме при непрерывном добав лении reKcaia. Полученную гексановую суспензию концентрируют до объема око ло 8 л и фильтруют. Кристаллический осадок промывают гексаном, сущат на и получают 2,5 кг продукта (76,8% от теории) с т. пл. 149-151°С. Хлоргидрат цис-3,5-диметилпиперидина. 3,5-лутидпн (6475 г) гидрируют водородом под давлением 70 кг/см в этаноле в присутствии 5% родия на угле в качестве катализатора (1665 г, 50% НО) :при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и в фильтрат гфопускают безводный хлористый водород при темпера- туре ниже 4О С до сильнокислой реакции. У Затем раствор упаривают в вакууме до густой суспензии, которую разбавлшот 40л гексана. Кристаллическое вещество отфильтровывают, сушат на воздухе и получают 8,9 кг сырого .продукта. Сырой xлopгидpat 3,5-диметилпиперидина растворяют в 14 л воды и доводят рМ раствора до 7,0 с помощью разбавленного раствора едкого . Смесь промывают сначала 7 л, а за.™ тем 3 л хлороформа для удаления невосстановленного 3,5-71утидииа. Затем водный раствор доводят до рН 12-13 добавлением раствора едкого натра и экстрагируют сначала 6 л, а затем 3 л хлороформа. Соединенные хлороформные экстракты сущат над безводным сульфатом магния и охлаждают до 5°С на ледяной бане. Затем пропускают безвод№ш хлористый водород до сильнокислой реакции. . Хлороформный раствор упаривают в вакууме при непрерывном добавлении бензола. Пос- ле того, как большая часть хлороформа отогнана, продукт отфильтровывают от VSe л бензола. Осадок промывают холод ным бензолом и гексаном, сушат на воздухе и получают 4,8,,кг продукта с т. пл. 222-224°С. 2-хлор-5-(цис-3,5-диметилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота. 2-Хлор-5-хлорсульфонилбензойную кис лоту (50,2 г) и хлоргидрат дис-3,5-диметилпиперидина взмучивают в 7 л воды и перемешивают при 15 С при постепенном добавлении холодного раствора 240 г едкого натра в 6 л воды. Мутную реакционную смесь перемешивают при 20- 25 С в течение 1 ч, затем фильтруют отсасыванием через воронку с фильтром из диатомной земли. Фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой и полученный осадок собирают. Осадок промывают метанолом и эфиром, сушат на воздухе и получают 650 г сырого про дукта. Его растворяют -в 6 л смеси (1:1) изопропанола и хлороформа и фильт руют. Фильтрат выпаривают в вакууме до Зли отфильтровывают кристаллическое вещество. Осадок промывают изопропано- лом и эфиром. После сушки на воздухе получают 471 г кристаллического продук та ст. пл. 25О-251°с, Найдено, %: С 5О,73; Н 5,46; N 4,2 - . Вычислено, %: С .50,67; Н 5,47; N4,22. Таким же образом из 2-хлор-4-хлорсу фонилбензойной кислоты получают 2-хлор-4-(цис-3,5-днметилпиперидинсульфош1л)-бенаойную кислоту с т. пл. 233-234 С. Пример 2. 2-Хлор-5-(транс-ди-3,5-диметилпиперидинсульфонил) -бензойн кислота. Маточный раствор после восстановленного 3,5-лутидина, полученного в примере 1, выпаривают досуха. Остаток содержит около 78% транс- и 22% цис-изомеров. Часть этого вещества реагирует с 2-хлор -б-хлорсульфонилбензойной кислотой по м тоду примера 1. Перекристаллизация из метйленхлорида, замещенного бензолом. дает нужный продукт с т. пл. 188-191,5 Пример 3. 2-Хлор-5-( /3,fi-дихлор-диэтиламиносульфонил)- нзойная кислота. К раствору 1,8 г (10 ммолей) хлоргидрата К -у(3-дихлордиэтиламина в 20 мл воды, 2О мл ацетона и ЗО мл 1 н водного раствора едкого натра добавляют 2,55 г (10 ммолей) 2-хлор-5-хлорсульф нилбензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1ч смесь промывают 20 мл эфира, под- кисляют концентрированной соляной кислотой и получают 0,7 г кристаллического продукта с т. пл. 161-163 С. После перекристаллизации из CNjecn бензола и гек- сана температура плавления не меняется. Найдено, %: С 36,66; Н 3,39; Л/ 3,71. вес. 360,65) Вычислено, %: С 36,64; Н 3,35; 3,88. Пример 4. 2-Хлор-5-( 4-хлорпиперидинсульфонил)-бензойная кислота.. Хлоргидрат 4-хлорпипер дина получают нагреванием с обратным холодильником хлоргидрата 4-оксипиперидина (4,2 г) с 2мл тионигехлорида в течение 1О мин и. выпариванием досуха. 1О ммолей этого продукта реагирует с 1О ммолями 2-хлор- -5-хлорсульфонилбензо1шой кислоты, как в предыдущем примере. После промывки эфиром и подшюления, реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и экстракты выпаривают . Затем остаток раство- . ряют в cNiecn 3 мл ацетона и 10 мл этилацетата и пропускают через 30 г си- ликагеля в колонке в растворе 5%-ной уксуспой кислоты в 1:1 бензол/гексане. Колонку элюируют такой же смесью и продукт выделяют iscnaperaieM первых | фракций. Остаток очищают растворением в 20 мл ацетона, добавлением равного объема гексана и декантированием верхнего слоя с полученного осадка. Затем верхний слой выпаривают до половины объема: при этом кристаллизуется 0,45 г продукта с т. пл. 193-195°С. Нащено, %: С 42,79; Н 3,99; /V 3,91, . вес, 338,2). Вычислено, %: С 42,62; Н 3,87; N4,14, Пример 5. 2-Хлор-5- 2-( п-хлорфенил)-этиламиносульфонил| -бензойная кислота,I 3,5 г (0,14 ммоля) - 2-хлор-5-хлорсульфонилбензойной кислоты добавляют к раствору 6,5 г (0,О42 моля) 2-п-хлорфенил)-этиламина в 25 мл метйленхлорида. Полученную суспензию перемешивают в течение ночи, фильтруют и получают 9,7 г остатка. Его перекристаллизовывают три раза из водного изопропанола, затем растворяют в 1 н, водном растворе едкого натра, три раза промывают эфиром и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Выпавший осадок дважды перекристаллизовывают из водного изопропанола и получают нужный продукт с т, пл, 176-178°С.
7
Найдено, %: С 48,19; Н 3,31; А/ 3,42
Вычислено, %: С 48,14; Н 3,50; А/-3,72.
Амин
2,5-Дим етил пи пери ди н
3,5-Zln м етилм орфо дин
3 Пиперидилкарбинол
3,5-Диэтиллиперидин
2,2-.Диметилтиоморфолин
2-.Бензилпнперидин
4-Этокси-4-фенилпипериди н
3-Оксипиперидии
Цис-3,4-дибе11зилоксипирроли
3,5-Дипропилпиперидин
3,4-Диоксипиперидин
1-( А/ -/3-оксиэтил 4-п 1пери
-пропан
4-Бензилоксиметилпиперидин
3-Метоксипиперидин
1-Октаметиленимик
Диметиламин
17%-.ный водный аммиак
3 -Бензилпипер идин
3,5-Дибензилпиперидин
3,4 Дихлорпиперидин
8
Пример 6. 2 Хлор-5-хлорсульфо -1 нилбенэойная кислота реагирует по методу примера 1 с -каждым из указанных аминов и дает соответствующую сульфамоилбен- зойную кислоту.
Продукт, т. пл.
128,5-131
201
2О8 -193 191 182 -184 81,1 -183 -166 164 200 -2О1 175 -177 7075.17В 170 172. 175
187-190 129-132 191-193 ,232-233 175-177,5 209-212 145-148 . 175-179 . 185,5-187 
Пример 7. 2-.Бром-5-(2-метилп перидинсульфонил)-бензойная кислота. 2-.Бром-5-хлорсульфонипбензойиую кислоту получают по реакции о-бромбензойной кислоты с хлорсульфоновой кисло той по методу примера 1, Она реагирует с 2-метилпиперидином по способу из примера 6, Перекргсталлизация из смеси ацетон/гексан дает продукт с т. пл. |148-150 с. Найдено, %: С 42,96; Н 4,55; N 3,74. С И О f/S Вг (мол. вес. 362,2)
U
J 60 L. Вычислено, %: С 43,11; Н 4,45; N 3,87. Пример 8. Повторяют пример 2, но вместо 2-хлор-5-хлорсульфонилбензойной кислоты берут 2-бром-5-хлор-сульфонилбензойную кислоту и получают 2-6ром-5-(транс-Olt -3,5-диметилпиперидинсульфонил)-бензойную кислоту с т. пл. 188-190°С. Пример 9. Приведенные ниже соединения получают по реакции 2-бром-5-хлор-йульфонилбензойной кислоты с соответствующим амином по методу примера 7.
Соединение
2-Бром-5-(цис-3,5-димeтилпипepидинcyльфoнил)-бeнзoйнaя кислота
2-Бром-5-( 3-трифторметил-4-хлорфенилсульфомоибензойная кислота
2-.Бром-5-( З-фенилпропилсульфамоил) -бензойная кислота
2-Бром-5-(4-м-тояил-1-пипepaзишIЛcyльфoшш) - -бeнзoйнaя кислота .
2-Бром-5-(2-карбоксифенилсульфамоил)-бензойна кислота
2-Бром-5-( /V -фенил- -бутилсульфамоил)-бензо кислота
2-Бром-5-(4-метоксибе 1зил)-сульфамоилбензойна кислота
2-Бром-5-(4-({)енига1Иперид 1нсульфонил)-бензойная кислота
2-Бром-5- 3-азабицикло-( 3,2,2)-нонан-3-илсульфонил -бензойная кислота
2-Бром-5-( 1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридилсульфон-бензойная кислота
2-Бром-5-( 1-метил-3-oкcипpoпилcyльфaмoил) - -бeнзoйнaя кислота
2-Бром-5-(3-оксиметилпиперидинсульфошш)-бекзойная кислота
2-Бром-5-( 2-карбокси-5-хлор(})енилсульфамоил) -бензойная кислота
2-Бром-5-( / -метил- /-Ш1клопентилсульфамоил-бензойная кислота
2-Бром-5-( 3,5-диметил-1-пиперазинсульфошш) -бензойная кислота
2-Бром-5-(циклогексилметилсульфамоил)-бензойн кислота
2-Бром-5-(1-гексаметилениминосульфонил) ензойная кислота
2-Бром-5-( 1-гептаметилениминосульфоннл)-бензойная кислота
2-Бром-5-(4,4-диметилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота
2-Бром 5-октаметилени миносульфонилбензойная кислота
2-Бром-5-ииклооктилсульфамоилбензойная кислота
2-Бром-5-( 3-оксипиперидинсульфоннл)-бензойная кислота
Т. пл. , С
37,5-239,5 199-201 160-161 207-208 236-237 149-151 176-176,5
93,5-194,5 194-195,5 195-197 121-123 181-183
31,5-232 141-143 198-300 200-2О2 192;.i93 216-217,5 179-180 231-232 171-173 194-196
11;-,
Соединение
Г.
2-Бром-5-(1-пирропидинипсульфонил)-бензойная кислота
2-Бром-5--диметидаминосульфонилбензойная кислота
2- Бром 5-диэтиламиносульфонилбензойная кислота
2-Бром-5-циклопентилсудьфамоилбензой ная кислота
2-Бром-5-сульфамоилбензойная кислота
2-Бром-5-(.3,5-диэтилпиперидинсуяь фонил)-бензойная кислота
2-Бром-6-( З-бензилпиперидинсульфонил) -бензойн кислота
2-Бром-5-(3,5-дибензшшиперидинилсульфонш1)-бензойная кислота
2-Бром 5- 2-. п-хлорфенил)-этиламиносульфоил .ч -бензойная кислота
Пример 1О. 2-Бром-5- N -пропил- Н -2-(п-хлорфенил)-этиламиносульфо нил|-бенз5йная кислота,
4,2 г (10 ммолей) 2-бром-5- 2-(п«xлopфeнил)этилa инocyльфoнилj бензойной кислоты смешивают с 3,4 г (20 ) 1 иодпропана в 20 мл 1 t. водного раствора едкого натра и 30 мл этанола. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч с постепенным (по 2О ммо- лей) добавлением йодпропана. Каждый раз при.-.добаъд
при добавлении йодпропана добавляют необходимое количество раствора едкого натра для сохранения щелочной реакции реакционной смеси.
Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении для удаления этанола, разбавляют водой и дважды промывают диэтиловым эфиром. Затем ее подкисляют концентрированной соляной кислотой и выпавшее масло трижды экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные экстракты сушат, концентрируют, обрабатывают гек- саном, фильтруют и получают 3,7 г твердого продукта.
Продукт очищают перекристаллизацией из смеси ИЗО1ФОПИЛОВЫЙ эфир-гексан и хроматографируют в бензоле на колонке со 100 мл силикагеля. Колонку элюируют б о-ной уксусной кислотой в смеси 1:1 бензол-гексан, жидкость выпаривают гфи пониженном давлении и получают 2,7 г . пропуктгч с -г, ПЛ. 12Г.-.128°С, После пе484686
12 Продолжение табл. Т. пл., с --
213-215,5
173-174 143-143,5
176-177 226-228
186-188 150-354 180-185 184-185
рекристаллизации из диэтилового эфира, замененного гексаном, температура плавления продукта повышается до 128-129С.
Найдено, %: С 47,11; И 4,13; IAf 2,88.
Вг Ci (мол. вес. 461) 18 1У 4
Вычислено, %: С 46,92; Н 4,16; N 3,0.
П р и м е р 11. 2-Бром-5- -метил- (п-хлорфенил) -этилawинocyльфoнилj -бeнзoйнaя кислота,
Этот продукт получают по методике предыдущего примера, заменяя йодпропан 15 ммолями диматилсульфата и, используя 40 мл 1 н. водного раствора едкого натра без этанола. Получают 3,3 г белого кристаллического продукта с т. пл. 122 123°С.
Найдено, %: С 44,11; Н 3,42;|
Л/3,18.
С.дН, дО. NS B%ci ID 15 4
Вычислено, %:; С 44,4О; Н 3,49; 3,24,
Пример 12. 2 Бром-5- -/|/-бензил- N -2(п-хлорфенил)-этиламиносульг{)онил -бензойная кислота.
Этот продутст получают по методике тгримера 10, заменив йодпропан на 20 ммолей об -бромтолуола. Получают 2.1 г irpoдукта с т. пл. 142-.,
Найдено, %: С 52,08; Н 3,87; f 2.7R.
CjjpH О NclB (мол. Ror-. 508) ; Вычислено, %; С 52,08; Н 3,87; N 2,76. П р и -м е р 13. 1-Ацетил- окснпип ридин. 0,4 моля З-оксипиперидина растворяют в 15О мл метиленхлорида. Раствор охлаж дают до 10 С и по каплям добавляют 0,46 моля уксусного ангидрида, поддержи вая температуру ниже 2О С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной темпе ратуры, затем кипятят с обратным холоди ником в течение 2 ч. Метилеяхлорид-отго няют, оставшуюся жидкость перегоняют в высоком вакууме. Собирают густое желтое масло при 122-.126°С (0,3 мм рт, ст.) 1-Ацетил-3-бензилоксиг1иперидин. 0,10 моля 1-апетил-З-оксипиперидина растворяют в 50 мл димет лформам 1да. В течение 10 мин добавляют 0,12 моля гид рида натрия (56%) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. По каплям добавляют 0,12 моля бензилхлорида в течение 30 мин и затем реакционную сме нагревают на паровой бане в течвЕше 30 мин. Добавляют 3 объема воды, раствор экстрагируют эфиром, эфирные экстракты промывают водой и эфир отгоняют. После перегонки при 13в-140 С (О.1 мм рт. ст.) получают желтое масло. Найдено, %: С 72,18; Н 8,25; N 5,9 Вычислено, %: С 72,07; Н 8,21; N 6,00. З-Бензилоксипипйрпдин. О,О43 моля 1-ацетил-З-бензилоксипи- перидина, 0,086 моля едкого натра и 30 мл воды смешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 24 час. Реакционную смесь насышают карбонатом калия и трижды экстрагируют эфиром; эфир отгоняют и при 92-94°С (0,3 мм рт. ст.) отгоняют желтое масло. Найдено, %: С 72,18; Н 8,25; N 5,98. Вычислено, %: С 72,07; Н 8,21; N 6,00. 2-Бром-5-(3-бензилоксипиперидиносульфонил)-бензойная кислота, 2-Брс 1-5-хлорсульфонилбензойная кислота реагирует с 3-бензилоксипиперидином по методу примера 1. Перекристаллизация из смеси эфир-гексан дает продукт с т. п 177-178°С. Найдено, %: С 50,51; Н 4,52; |V 3,4 Вг (мол. вес. 454), Вычислено, %; С 5О,22; Н 4,44; Мз,08. 2-Хлор-5-(3-бензилоксипиперидиксульфонил)-бензойная кислота. 2-Хлор-5-хлорсульфонилбензойная кислота реагирует с З-бензилоксипиперидином по методу примера 1. Перекристаллизация из смеси эфир-гексан дает продукт с т. пл. 173-174°С. Найдено, %: С 55,93; Н 5,09; N 3,41 Вычислено, %: С 55,67; Н 4,92; f 3,42. Пример 14. 2, N , -Диэтила(чЛШ-5-(3,5-диметилпиперидинсуль(юнил)-бензойная кислота.( о-фторбензойная кислота реагирует с хлорсульфоново КИСЛОТОЙ по методу: примера 1 с образованием 2-фтор-5-хлор-сухгьфюнилбензойной кислоты. Последняя реагирует с 3,5-диметилпиперидином но методу при.ера 1 с образованием 2-(}ггор-5-( 3,5-Д11М етилпинеридинсульфонил) -бензойной кислоты. Этот продукт (0,0015 молей) нагревают до с 1О мл диэтилa niнa и 3 мл этанола до образования прозрачного раствора, затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Полученное коричневое твердое ве- . шество отфильтровывают, растворяют в | 1 Н. Л/аОН, промывают два раза эфиром и продукт осаждают концентрированной соляной кислотой. Перекристаллизация из диэтилового спирта с заменой изопропи- ловым эфтоом дает продукт с т. пл, 139-140 С. , %: С 58,67; Н 7,7О; N7,53. 18 28°4 2S Вычислено, %: С 58,67; Н 7,66; W 7,6О. Пример 15, 2-Пш1еридин-5- (2- (п-хлор4 еннл) -этилам и носульфонил -бензойная кислота,| 7,1 г (0,03 моля) 2-фтор-5-хлорсульонилбензойной кислоты добавляют к раствоу 9,3 г (О,О6 моля) 2-п-хлорфенилэтил-. мина в 4О мл метиленхлорида при темпе атуре ниже 15°С. Реакционную смесь пеемешивают Б течение 3 ч при комнатной емпературе, осадок отделяют фильтрованием растворяют его в 25 мл 1 н. водного аствора едкого натра. Раствор дважды ромывают диэтиловым эфиром и подкислят концентрированной соляной кислотой. ыпавший осадок 2-фтор-5-.2-(п-хлорфеил)-этиламиносульфонил}-бензойной кисло- ы в количестве 3,3 г перекристаллизовы- . ают из этилацетата, его т. пл. 2O6-2Orfb. . I I . 484686 1516 1,5 г (0,04 моля) этого продукта сус-,200°С перекристалпиэовывают из этилацепендируют в 2О мл хлороформа и добавляюттата. 3,5 г (0,04 моля) пиперидина. ПолученныйНайдено, %: С 56,86; Н 5,5О; прозрачный желтый раствор нагревают приj 66,48. температуре обратнойперегонки в течениеg С„„Н „О А/„$с1 1 ч , выпаривают в вакууме до смолы d растворяют в 1 н. растворе едкого натраВычислено, /о: С5ЬВО, Н 5.48, в воде. Раствор дважды промывают ди-н п этиловым эфиром и подкисляют концент-Пример 16. Приведенные ниже рированной соляной кислотой. Выпавший оса-,осоединения получают по методике примедок в количестве 1,7 г с т. пл. 199-Р СоединенияТ. пл., С 2-Пиперидин-5-(3,5-дипропилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота135-137 , 2-Морфолин-5-( 3-бензилоксипиперидинсульфонил) -бензойная кислота178-178,5 2-Пиперидин-5-пиперидпнсуль(|юнилбензойная кислота161-164 , 2-Пипериди11-5-(цис-3,5 диметилшшер1 динсульфокил)-бензойЕтая кислота172-174 2-Диэтиламин-5-диэтиламинсульфонилбензойная кислота.129-131,5 2-(3,5-Диметштпиперидин)-5-(3,5-димeтилпипepидинcyлЬ(jxэнил)-5eнзoйнaя кислота181-182 2-н-Бутиламин-5-(3,5-диметилпиперидинсульфонил)-I -бензойная кислота ,107-1О8 2-Пиперидин-5-диэтилсульфамоилбензойная кислота154-155,5 2-Дибу ти ламин-5 -пи периди нсу льфонилбе нзой ная кислота102-104 . 2-Диметиламин-5-(3,5-диметилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота195-196 5 2-Пиперидин-5-( 1-гексаметилениминосульфонил)-бензойная кислота136-137 5 2-(4-Метилшшеридин) -5-(4-метилпиперидинсульфонил) -бензойная кислотаj45-147 2(1-Гексаметиленимин)-5-(3,5-диметилпиперидин; сульфонил)-бензойная кислота177-179 2-Пиперидин-5-(1-гептаметилениминосульфонил)-бензойная кислота117-12О 2-Пиперидин-5- -азабицикло-( 3,2,2 )-нонан-3-ил-сульфонипЗ-бензойная кислота188-189 2-.( 3,5-Диметилпиперидин) -5-дибутилсульфамоил-бензойная кислота86-87 В 2-.(3,5 Диметилпиперидин)5-(пиперидинсульфонилбензойная кислота191-193 2-.(Ди-н-бутиламин)-5-( 3,5-диметилпиперидннсульфонил)-бензойная кислота- 34 5-136 60 I
;. 17
Соединение
2-(3-Метиллиперидин)-5-(3-метиппиперидинсупьфонип)-бензойная кислота
2-(3-Метилпиперидин)-5-пиперидинсульфонилбензойная кислота
2-Пирролидинил-5-( 3,5-диметилпиперидинсульфонил) -бензойная кислота
Пример 17, 2-Амино-5-(3,5 диметилпиперидинсульфанил)-бензойная кисло та.
2-Фтор-5-(3,5-диметилпнперидиЕ}сульфонил)-бензой11ую кислоту смешивают с 1О мл бензиламина и нагревают при 100 С в течение 15 мин. Реакционную смесь концентр -груют в вакууме (10 мм рт. ст.) при 85°С до густого масла.
После добавления 75 мл воды с гомощью концентрированной соляной кислоты высаживают 2-бензиламин-5-( 3,5-дим етилпиперидинсульфонил}-бензойную кислоту с т. пл. 220-227°С.
1,9 г этого продукта растворяют в 50 мл уксусной кислоты и гидрируют в присутствии 200 мг палладия на угле в течение ночи при 60°С. Отфильтрованный .раствор выпаривают досуха, смывают 4Ом изопропилового спирта и дают кристаллизоваться из 10 мл растьюра. Перекристаллизация из изопропилового спирта дает продукт с т. пл. 240-241°С
Найдено. %: С 53,73; Н 6,78; Л/ 8,64
С 5
Вычислено, %: С 53,82; Н 6,45;
N8.97.
Пример 18. 2-Изопропокси-5-(З-метилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота,
2-Фтор-5-хлорсульфонилбензойная кислота реагирует с 3-метилпиперидином по методу примера 1; полученную 2-фтор-5-(З-метилпиперидинсульфонил)- ензойную кислоту (5 ммолей) нагревают на паровой бане в течение 3.5 ч в изопропиловом спирте (5О мл) с 5 ммолями гидрида натрия {56%-ная суспензия в минеральном масле). Реакционную смесь выпаривают досуха, затем растворяют в 50 мл воды. I После промывки эфиром, водный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой. Затем кислый раствор экстрагируют . эфиром и эфирный экстракт промывают 6одои и выпаривают до масла. Масло кристаллизуют из смеси изопропилового эфира и гексана. Перекристаллизация из такой же смеси дает продукт с т. пл. 102-104 0, .
18-i
Продолжение табл.
Г
sT. пл. , С
142-144 173.5-175 202-203,5
Найдено, %: С 56,13; Н 6,65
N3,66.
(мол. вес. 341,4). Вычислено, %: С 56,29; Н 5.79;
|4.10,
П р и м ер 19. 2-Окси-5-(3-метилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота.
5- Ммолей 2-фтор-5-(3-метилш1перидинсульфонил)-бензойной кислоты и 25 м 1 Н. водного раствора едкого натра нагревают в течение ночи на паровой баю. Полученный после подкисления осадок перерастворяют в 2.5 н. растворе едкого натра и нагревание продолжают на паровой бане в течение 3,5 ч до окончания реакции. После подкисления концентрированной соляной кислотой получают кристаллический продукт с т. пл. 189-19ОС который очищают перекристаллизацией из смеси ацетона и гексана.
Найдено, %: С 52,19; Н 5.75; N 4,52,
(мол. вес. 299,3).
Вычислено, %: С 52,17; Н 5.73; N4,68,
Пример 2О. 2-Хлор-5-(2-оксопиперидинсуяьфойил)-бензойная кислота,
0,ОЗ моля Д -амино-н-валерьяновой кислоты растворяют в 5О мл воды и ЗО мл 1 н, водного раствора едкого натра. К этому раствору добавляют (0,03 моля 2-хлор-5-хлорсульфонилбензойной кислоты и 25 мл 2,5 н, едкого натра. После перемешивания при комнатной температуре в течение 25 мин раствар подкисляют концентрированной соляной кислотой. Выпавшую 2-хлор-5-( 4-карбокс бутилсульфамоил)-бензойную кислоту перекристаплизовывают из смеси ацетон-этилацетат и получают продукт с т. пл, 173- 175°С,
Найдено. %: С 43,06; Н 4,23; N 3.90.
С1,(мол. Ьес, 335.8).
Вычислено, %: С 42.92; Н 4.2О;
N4,17. 48 0,5 г 2-Хлор-5-(4 карбоксибутип)-супьфам.оилбензойной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч с 10 мл тионилхлорида, затем выпариваю досуха-и получают 2-хлор-5-.( 4-хлорформилбутилсульфамоил) -бензойную кислоту. 0,4 г этой кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение ..1.5м с 10 мл ацетона и 2 мл воды. Прозрачны раствор выпаривают досуха. Остаток раст воряют в горячем метаноле и при добавле нии смеси эфир-гексан получают 2-.оксо-. пиперидинсульфонильный продукт с т. пл. 2О7,5-209°С. Найдено, %: С 45,ЗО; Н 3,83; М 4.35. С,„Н,„0 NSct (мол. вес. 316,75 J. tfi J tfi О Вычислено, %: С 45,36; Н rJ 4,41. Пример 21. 2-Хлор-.5-(4-окси метилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота. 5,0 г 2-хлор-5 -хлорсульфонилбензой- ной laicjiOTbi добавляют к раствору 6,9 г -пиперидинкарбонила в 40 мл метиленхло- рида. Раствор нагревают с обратным холо дилышком в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор выпаривают до- суха, смолистый остаток растворяют в 1 Н, растворе едкого натра и щелочной раствор дважды экстрагируют эфиром. Водный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой и выпавший осадок отделяют фильтрованием. Перекристал лизация из этилацетата дает кристаллы с т. ил. 185 -187 С. Таким же способом получают из соответствующих пиперидилкарбиНОЛОВ следуюifflie продукты: 2-Хлор 5-(2-оксиметилпиперидинсульфошш)-бензойную кислоту с т. пл. 136138°С. 2.хлор-5-( 3-оксиметилпиперидинсульфошш)-бензойную кислоту с т. пл. 191193°С. Пример 22. 2-Хлор-5-(4-хлорметилпиперидннсульфонил)-бензойная кислота. 5,0 г 2-хлор-5-(4-оксиметилпиперидин сульфонил)-бензойной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение ночи с 50 мл тионипхлорида: После выпариватш досуха остаток растворяют в 7О мл ацет на, добавляют 30 мл воды и смеси дают стоять при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем раствор фильтруют и вып ривают до половины объема. После добйвления 20 МП воды выпадает масло, которо кристаллизуется при перемешивании. Перекристаллизация из смеси ацетон:бензол дает продукт с .т. пл. 175-177 С. Найдено, %: С 44,85; Н 4,62; N3,82. C., Ci (мол. вес. 352,23). Вычюлено, %: С 44,33; Н 4,29; М 3,98. Таким же способом из продуктов предыдущего примера получают следующие хлор- метильные соединения; 2-Хлор-5-(2-хлорметилпиперидинсульфонил)-бензойную кислоту с т. пл. 134- 136°С. 2-Хлор-5-(3-хлорметилпиперидинсульфонил)-бензойн ю кислоту с т. пл. 190- 192°С. П р и мер 23. 2-Хлор-5-(1,2,5,6-тетра1 идропиридипсульфо ни л)-бензойная кислота. 25,5 г 2-хлор-5-хлорсульфэнилбензой ной кислоты малыми порциями добавляют в течение 5 мин при охлаждении к раствору 1,2,5,6-тетрагидропирлдина (25 г) в 20О мл воды. После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 ч реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой. Кристаллический осадок отфильтровывают и растворяют в 75 мл метиленхлорида и 10 мл эфира. После выпаривания до 5О мл добавляют до мутности гексан и получают кристаллы с т. пл. 180-182°С. 2-Хлор-5-{3,4-дибромпиперидинсуль- фонил)-бензойная кислота. 2,0 г 2-хлор-5-( 1,2,5,6-тетрагидропиперидилсульфонил)- ензойной кислоты растворяют в 25 мл горячей уксусной кислоты. По каплям добавляют 3,0 мл брома при нагревании раствора в уксусной кислоте в течение 2 ч при . Раствор выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл 1 н. едкого натра, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой. Выпавший смолисть: j стый осадок растворяют в эфире, который затем промывают водой. Продукт кристаллизуют при замене бензолом на паровой бане. Перекристаллизация из смеси ацетон-бензол дает очищенный продукт с т. пл. 176-1 7 С. Найдено, %ГС 31,11; Н 2,64; N 3,01. (мол. вес 161,6). Вычислено, %: С 31,22; Н 2,62; N 3,03. Пример 24. 2-Хлор-5-(3 -метокси-4-оксипиперидинсульфонил)-бензойная кислота. 4,0 г 2-хлор-5-(3,4-диоксипгшеридин сульфош1л)-бензойной кислоты нагревают в течение 16ч пp с 15. мл воды 1,О г N аОН и 0,5 мл диметилсульфата Диметилсульфат и NaOH добавляют в те чение реакции для поддержания щелочност После охлаждения до комнатной температ ры реакционную смесь промывают эфиром и водную фазу подкисляют концентрирован ной соляной кислотой и декантируют. Смо лу растворяют в этилацетате и хромато- графируют на силикагелевой колонке. Про дуктовые фракции из промывки колонки идентифицируют с помощью бумажной хро матографии при проявлении смесью этилацетата и уксусной кислоты. После концентрации фракций из колонки получают продукт с т. пл. 17О-174 С. Найдено, %: С 44,14; Н 4,66; N 3,74. iVSci (мол. вес 349,8). lo ID 6 Вычислено, %; С 44,63; Н 4,61; f 4,04. . Пример 25. 2-Хлор-5-(4-метиленпиперидинсульс юнил) -бензойная кислота, 0,5 г 2-Хлор-5-(4- ;;лорметилпипери- динсульфонил)-бензойноГг кислоты растворяют в 10 мл 5 и. едкого натра и нагревают с обратным холодильнико 1 в течение 1 ч. Затем добавляют 10 мл воды и смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой. Выпавший осадок хроматографируют на силикагелевой коло ке (10 г), проявление ведут смесью 1:7 бензол-гексан, содержащей . 5% т сусной кислоты. Из первой фракции выделяют 2-хлор-5-(4-метиленпиперилянсульфонил) -бензойную кислоту с т. пл. 157-160°С Найдено, %: С 49,71; Н 4,44; N 4,28. Ct (мол. вес 316). Вычислено, %: С 49,44; Н 4,47; N 4,44. Таким же способом из соответствующих 5-хлорметилпиперидинсульфони.ттбензой 1ых кислот получают следующие соединения:2 хлор-5-(3-мeтилeнпипepидинc.yль- фoнил)-бeнзoй гyю кислоту с т. пл. 165- 171°С; 2-Бром-5-( 3-метиленпиперидинсульфонил)-бензойную кислоту с т. пл. 158- . Пример 26. 2-Бром-5--тиомор(()о гатнсульфонилбензойная кислота. Этот продукт получают по реакции 2- -брпк|-.Я..к.,фонилбояЗОЙТЮЙ КИОЛОТЬ с-избытком тиоморфолина в метиленхлориде. Этот продукт с т. пл. 195,5-197,5 С очищают растворением в водном едком натре, кристаллизацией при подкислении щелочного раствора и перекристаллизацией из смеси ацетон-гексан. Найдено, %: С 36,24; И 3,49; N 3,96. Il l2°4 2 (ол. вес 366,26). Вычислено, %; С 36,07; Н 3,ЗО; / 3,82. 1 -Окись 2-бром-тиоморфолинсульфонилбензойной кислоты. 1,8 г (5 ммоля) предыдущего продукта окисляют обработкой 0,55 мл (5,5 ммоля) 30°о-ной перекиси водорода в 20 мл уксусной кислоты. Г- еа1шионную смесь нагревают на паровой бане в течение 4О мин. и о5слаждают. Полученный кристаллический продукт в количестве 1,5 г с т. пл. 137- 139 С выделяю фильтрованием, промывают уксусной кислото И метанолом. Найдено, %: С 34,59; Н 3,2О; 3,46. 2 ° 382,26). Вычислено, С 34,56; Н 3,16; Л 3,66. Пример 27. 2-Хлор-5-(3,5-димотилпиперидирюуль4юнил)-бензоилхпорид. I 6,0 г 2-хлор-5-(3,5-аи.метилш1перидинсульфош1л)- ензойной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч с 50 мл тионилхлорида, затем выпаривают досуха. Остаток ростирают с 20О мл горячей смеси беизол-гексан (1:1), фильтруют и выпаривают; получают сухой пр 5дукт с т. пл. 164-166,5 С. - 2-Хлор-5-( цис-3,5-диметилпипериди нсульфонил)-б ензоил -гш щи н. 2,4 г 2-Хлор-5-(цис-3,5-диметплпиперидинсульфокил)-бензоилхлорида и 525 г глицина растворяют в ЗО мл воды, 30 мл ацетона и 14 мл 1 н. едкого натра. После перемещивания при комнатной температуре в течение около 25 мин реакциогтую смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой. Выпавшее вещество порекристаллизовывают из ацетона (25 мп) - гексана (40 мп) и получают продукт с т. пл. 189,5-191,5°С. Найдено, %: С 49,55; Н 5,43; N 7,19. 1б 21°5 2 -388,8). Вычислено, %: С 49,41; Н 5,44; N7,20. Пример 28. N - 2-хлор-5-(11ис3,5-диметилпиперидинсульфот1п)-бензон.п -аминомасляная киспота.
