Способ получения 5-фтор-2-метил-1-/п-метилсульфинилбензилиден/ инден-3-уксусной кислоты или ее солей Советский патент 1981 года по МПК C07C313/04 A61K31/10 A61K31/19 

38 следующим сжислением полученной 2-метил-.5-фтор-1 -( И-метилтиобензилиден) инден-3-уксусной кислоты. Выход целевого продукта 23% tOНедостатком этого способа является относительно невысокий выход целевого продукта. Цель изобретения - повьшёние выхода целевого продукта. Поставленная цель достигается пред лагаемым способом получения 5-фтор-2-метил-1 Чи-мeтилcyльфинилбeнзилидeн)индeн-3-yкcycнoй кислоты или ее солей, заключающимся в том, что 1Чи-метилтиобензил)-2-метил-5-фторинда-. нон подвергают взаимодействию с гли- оксиловой кислотой или ее сложным эфиром в присутствии силь,ного основания и полученную при этом 1-(п-метилтиобензилиден)-2-метил-5-фторинденилиденуксусную кислоту в любой последовательности окисляют и изомет ризуют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Изомеризацию предпочтительно проводят в присутствии кислоты или основания. Отличительными признаками способа являются взаимодействие 1-(п-метил- тиобензил)-2-метил-5-фториндан(@на с глиоксиловой кислотой или ее сложным эфиром, а также окисление и изомеризация в любой последовательности полученной при этом 1-(п-метилтиобензилиден)-2-метил-5-фторинденилиден уксусной кислоты. Вьпсод целевого продукта 60%. В качестве основания в реакции с глиоксиловой кислотой используют щелочи, особенно в присутствии rajiore.нидов тетраалкиламмония, гидроксиды тетраалкиламмония. Реакцию проводят без растворителя или в растворителе, например, спирте, ароматических углеводородах, пиридине, диоксане, ацетонитриле, диметилформамиде, триглиме, диметилсульфоксиде, воде или ее смеси с -органическим растворителем. Реакционную смесь после конденсации с глиоксиловой кислотой можно непосредственно подвергать изомеризации под действием уже имеющегося основания. Для проведения кислотной изомеризации можно использовать алкилсуль оновые кислоты, арилсульфоновые кислоты, кислые ионообменные смолы, арил карбоновые кислоты, алифатические кар боновые или минеральные кислоты. Изомеризацию проводят без растворителя или в растворителе, например галойдзамещенных углеводородах. Температура реакции составляет от О до 150 С. В качестве окислителя используют перекись водорода, основные периодаты, гипогалогениты или органические надкислоты, в качестве растворителя - алкановые кислоты, галоидзамещенные углеводороды, эфиры, спирты или их смеси. Пример 1 . 5-Фтор-2-метил-1-(р-метилтиобензил)-инден. 25 г (1,04 моль) стружек магния помещают в колбу в атмосфере No с 400 мл эфира. Добавляют 10 мл 0,05 молярного р.-метилтиобензилмагнийхлорида в эфире и смесь нагревают до 30°С. Добавляют примерно 2-3% 39,7 г (0,23 моль р-метилтиобензилхлорида в 75 мл толуола. Через 3-5 мин. Разогревание до 32-33 3 при перемешивании указывает на начало реакции. После вьщерживация в течение 5 мин добавляют остальной бензилхлорид по каплям в течение 90 мин. Смесь оставляют на 30 мин при перемешивании. Затем в течение 45 мин добавляют по каплям 5-фтор-2-метил-1-инданон. Через 30 мин молочную декантируют от магния. Колбу и остаточный магний прополаскивают толуолом. Реакцию гасят добавлением 120 мл 3 н. серной кислоты. Нижний слой отбрасывают. К органическому слою добавляют 80 мл I:10 серной кислоты, уксусной кислотад перемещцвают тщательно в течение 1 ч и добавляют воду (100 мл). Верхний слой сбрасывают и органический слой промьюают 100 мл воды и 200 мл 2 н. гидроокиси натрия, После окончательной промывки водой органический слой концентрируют с получением 5-фтор-2-метил-1-(р-метилтиобензил)-индена. Также при использовании р-метилсульфинилбензилхлорида вместо р-метилтиобензилиден. . Пример 2. р-Метилтиобензшггрифенилфосфонийхлорид., 17,3 г р-метилтиобензилхлорида добавляют к 28 г трифенилфосфина в 80 мл бензола. Смесь нагревают 4 ч, охлаждают и фильтрованием собирают полученный р-метилтиобензилтрифенилфосфою1Йхлорид. Выход 19 г, t 257258°С. Подобным образом, но при использог еании р-метилсульфинилб,ензилхлорида, получают р-метилсульфинилбензилтрифенилфосфонийхлорид, tj, 258-262РС (с выделением газа). Пример 3. 5-Фтор-2-метил-1-(р-метилтиобензил)-инден. А. 5-Фтор-2-метил- -(р-метилтиобанзилиден)-индаш 169 мг (1,5 мм) калий трет.бутокси да растворяют в 2 мл ДМСО и обрабатывают 651 мг (1,5 мм) р-метилтиобеязилтрифеннлфосфонийхлорида, растворенного в 1 мл ДМСО. К этому раствору добавляют 270 мг (1,65 мм) 5-фтор-2-метил-1-инданона в 2 мл ДИСО. Раст вор нагревают при в течение 15,5 ч. Добавляют бензол и воду, зате слой бензола 5 раз промывают водой, сушат N0250 и выпаривают досуха в ва .кууме. Выход составляет 915,6 мг. Вещество, элюируют через 8 г силикагеля бензолом с удалением трифенилфомфиноксида. Элюат весит 372 мг после испа рения растворителя. Последний подвергают рехроматографии через 15 г сили кагёля с применением гексана и полут чают 95,9 мг 5-фтор-2гметил-1-(р-метИлтиобензилиден)-индана,-Ьд. .67-70С. В, 5-Фтор-2-метилг1-(р-метилтиобензил) -инден. 50 мг бензилиденового соединения и примера А смешивают с I мл уксусной кислоты, содержшцей 100 мг серной кис лоты, и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют водой и зкстрагируют эфиром. Экстракт концентрируют в вакууме с получением нуж ного вещества. При использовании р-метилсульфинил бензилтрифенилфосфонийхлорида получают соответствующее производное р-метилсульфинилбензилидена. П р е р 4. 5-Фтор-2-метил-1-(р-метилсульфинилбензил)-индеи. 500 мг (1,755 мм) 5-фтор-2-ме ил-1-(р-метилтиобензил)-индена растворя ют в 5 мл хлороформа. К этому раствору добавляют ЗОХ-ную перекись водорода (эквивалентно 2,645 мм). Реакционную смесь оставляют на час при комнат ной температуре с последующим-добавле нием 5 мл ледяной уксусной кислоты и выдерживают еще час. Затем реакционную смесь разбавляют 25 мл 1:1 смеси бензол-эфир и экстрагируют 6 х 25 мл 3%-ным водным хлоридом натрия. Затем раствор сушат сульфатом, натрия и выпаривают в вакууме с получением масла. При рекристаллизации из пропанола получают 5-фтор-2-метил-1-(р-метилсульфиннпбеизил)-инден. Пример 5. 5-Фтор-2-метил-1-(р-метилтиобензил)-инденилиден -3-уксусная кислота. К 41,8 г (147 ммоль) индена ( из примера 1) добавляют 150 мл метанольного раствора Тритона В (53,2 г сухого основания, 317,5 ммоль) и нагревают в атмосфере азота до З5с. Добавляют 14,63 г глиоксиловой кислоты (198 ммоль), смесь, нагретую до 50-55 0, оставляют в течение часа при 50°С. Затем ее разбавляют 250 мл воды и подкисляют разбавленной серной кислотой. Продукт с выходом 90% пёрекристаллизовывают с получением чистого продукта, -fc 185,5-188Рс. Если гидроокись натрия и тетраметиламмонийхлорид или тетраметшгаммонийгидроксид используют вместо Тритона В в вышеуказанном примере, получают инденилиден-3-уксусную кислоту.: Если 5-фтор-2-метид-1-(р-метилсульфинилбензол)-инден используют вместо соответствующего соединения в вьш1еуказаннОм примере, получают 5-фтор-2-метил-1-Ср-метилсульфинилбензил)-инденилидон-3-уксусную кислоту. Если 5-фтор-2-метил-1-(р-метш1суль нилбензол)-инден используют вместо соответствующего соединения в вышеуказанном примере,.получают 5-фтор-2-метил-1-(р-метилсульфинилбензил)-инденш1идон-3-уксусную кислоту. Пример 6. 5-Фтор-2-метил-1-(р-метилтиобензилнден)-инден-3уксусная кислота, .Суспензию из 34,2 г 5-фтор-2-метил -(р-метилтиобензил)-йденилиден-3-уксусной кислоты из примера 5 в 342 мл ледяной уксусной кислоты и 37 мл концентрированной НС1 перемешивают в атмосфере азота при 9(ЯС в течение 10 ч. Смесь охлаждают 2-3 ч при комнатной температуре и оставляют еще на 3 ч при 20-2J С. Затем фильтруют, промывают смесью 70-30 уксусная кислота-вода (около 100 мл), затем промывают водой для удаления избытка кислоты, получают 93% продукта, .(д 180-183С. Если 5-фтор-2-метил-1-(р-метилсульфинилбензил)-ИНДенилиден-3-уксусV ная кислота применяется в вышеуказанном примере вместо соответствующего ме тилтиосоединения,получают 5-фтор-2г-,ме. тил-1 - (р-метилсульфинилбензилиден)-инден-3-уксусную кислоту. Реакцию можно провести в апротонном раство1рителе, например 1,2-дихлорэтане при избыточном давлении 100 атм газа НС1 при SO-IOO C. . Пример 7. 5-Фтор-2-метил-1-(р-метилсульфинилбензилиден)инден-3-уксусная кислота. 17 г (50 ммоль) продукта примера 6 перемешивают в -94 мл хлороформа и 40 мл уксусной кислоты в атмосфетэе азота, температуру доводят до 30 С. К шламу добавляют 5,3 мл 9,6 н. водного (51 ммоль) в течение 1 мин. Температуру доводят до . Смесь оставляют на 6 ч притемпературе Затем добавляют 125 мл воды и слой CHCla концентрируют до небольшого объ ема в вакууме. Остаток кристаллизуют из 75 мл этанола и охлаждают 0-5 С, зачтем оставляют при . Продукт фильтруют и промьшают 15 Мл холодного .(0-5с) этанола и сушат в вакууме при 80С. Продукт весит 16,3 г (92%), 183-185 С. Если перйодат натрия или гипохлорит калия применяют вместо Персией водорода в вышеуказанном Примере, получвют целевое вещество. При м е .р 8. 5-Фтор-2-метил-1-(р-метилтиобензилидён)инден-3-уксусная кислота. Суспензия из 34 г 5-фтор- 2-метил-1-(р-метилтиобензил)-инденилиден-3.уксусной кислоты в 150 мл этилендихлорида нагревают до 7СгС в эмалированном автоклаве. Вводят безводный сероуглерод до повьшгения давления до .6 атм. Смесь перемешивают при этих условиях в течение 10 ч и затем отводят газ. Продукт охлаждают до и через час фильтруют и промьюают свежим этилендйхлорйдом. Выход Продукта 80%. . , - . , П р и м ер 9. Добавляют 147 ммол Ul)8 г) 5-фтор-2-метил-1-{и-метилтиобензил индеиа к 75 мл раствора пре парата Тритон-В (26,6 г, сухое основа ние, 158,8 ммоль) в метаноле, нагрева ют смесь в атмосфере азота до 35 С Г ч. Разбавляют смесь 250 мл воды, подкисляют разбавленной серной кислотой, смолообразный продукт растирают с-гексаном. Получают метиловый эфир 5-фтор-2-метил-1-(И-метилтиобензил - -инденилиден-3-уксусной кислоты,- п 62,.. Суспендируют 34,2 ;г метилового эфира 5-фтор 2-метил-1-(И,-метилтио-бензил )-инденилиден-5-уксусной кислоты в 342 мл ледяной уксусной кислоты и 137 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, перемешивают в атмосфере азота при 90с 10 ч, охлаждают постепенно реакционную смесь до комнатной температуры { 2-3 ч) и дополнительно вьщерживают реакционную смесь при 20-25°С 2ч. Отфильтровав полученный продукт, 5-фтор-2-метил-1-(у -метилтиобензилиден)-инден-3-уксусную кислоту . промьшают его 70:30 уксусная кислота-вод (приблизительно 100 мп, затем отмывают избыток кислоты водой, knA 180-183 С. Перемешивают 17 г ( 50 ммоль) 5-фтор-2-метил- -(1-метилтиобензилиден -инден-3-уксусной кислоты с 94 мл хлорофома и 40 мл уксусной кислоты в атмосфере азота при 30 С, нагревают реакционную смесь при 35°С 6ч, добавляют 125 ьш воды, отделяют образованнЫй хлороформом и концентрируют до небольшого объема в вакууМе. Продукт, содержащийся в остатке, кристаллизуют из 75 мл этанола, охлаждают до 0-5с и извлекают продукт фильтрованием, ЬпЛ 183-185 С. Формула изобретение 1. Способ получения 5-фтор-2-метил-1-(и-метилсульфинилбензилиден) инден-3-уксусноЙ кислоты или ее солей на основе 1-(ц-метш1тиобензил)-2-метил-5-фторинданона с использо-; ванием сильного основания и реакции окисления, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта 1-(У)-метилтиобензил)-2-метил-5-фторинданон подвергают взаимодействию с глиоксиловой кис-1 лотой или ее сложным эфиром в присут ствии сильного основания и полученную при этом 1-Си-метилтиобензилиден -2-метил-5-фторинденилиденуксуснуюкислоту в любой последовательности окисляют и изомеризуют с последующим вьзделением целевого продукта в свободном виде или в вИде соли.

988674210

2. Способ по п. 1, отличаю-Источники информащш, .

ш и и с я тем, что изомеризацию про-принятые во внимание при экспертизе водят в присутствии кислоты или осно- 1. Патент США № 3732292,

вания.кл.С 07С 147/00,опублик.1973 |прототип