СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХиндЕнилуксусной кислоты Советский патент 1973 года по МПК C07C53/136 C07C317/14 C07C313/04 

Изобретение относится к синтезу новых, ранее не оиисанных иро,изводных инден.илуксусной кислоты, обладающих высокой биологической активностью. Предлагаемый с-иособ получения производных инденилуксусной кислоты .основан на известной реакции взаимодействия альдегидов с соединениями, содержащими активную метиленовую компоненту, осуществляемой под влиянием щелочных агентов. Способ получения производных .индеиилуксусной кислоты общей формулы r-CKCO-iH где Аг - ар.ил или гетероарил; RI-Водород, низщ:ий алкил или лоидалкил; R2 - водород или алкил; Ra - Rs каждый - атом водорода, алкил, ацилокси-, алкокси-, нлтро-, амино-, ацилам.ино-, алкилам.ино-, диалкиламино-, диалкиламиноалкил-, сульфам.ил-, алкилгио-, мер510 15 20 25 30 каптогруппа, галоид, окси-, оксиалкил-, алкилсульфонил-, циано-, карбокси-, карбалкоКСИ-, .карбамидогруппа, галоидалкил, циклоалкил 1ИДИ циклоалкоксигруипа; Ry- ал,килсульф П1 1Л или алкилсульфо М1л; Rs-водород, галоид, окси-, алкоксигруппа или галСИдалКИЛ, заключающийся в том, что инден.илуксусную кислоту подвергают взаимодействию с соответствующим альдегидом, 1 апример /г-Mtтилтиобепзальдегидом, с последующим окислением полученной 1-алк}1лт1юбензилиден-3ииденилуксусной кислоты и выделяют целезс : продукт известными пр иемами. Индеиовое кольцо в положении 1 можс ; быть заменяемо на арил (остаток бензола, нафталина) или гетероарил (остаток пиррола, фурана, тиофена, пиридина, импдазол., тиазола и т. д.). Полученные по предлагаемому способу соединения могут быть изомер.нзованы в цис. и гранс-изомеры, ир.ичем 1{«с-изомеры этих соединений более активны, чем гронс-изомеры. Алкилсульфинильные производные инденилуксусной клслоты представляют собой рацемические смеси оптически активных энантиоморфных продуктов, которые могут быть разделены на свои (-) и (-f)-формы лзвестными способами. Кроме того, когда RI - низщий алкил, появляется дополнительный

ассиметрическии атом, являющийся источником образования двух дОПолнительных энант и о м о р ф71 ы X с о е д и л е I LH и.

Полученные по предлагаемому способу соедипения пол.иморфны и имеют различные кристалл:ичес1сие структуры, точки плавления и растворимости.

При м ер 1. а) Метокси-2-метил-1 (л-мет.илтиобензилиден) -3-инденилуксусная кислота.

К раствору 8,7 г (0,037.иоль) метил-5-метокси-|2-метил-3-инденилацетата л 6,3 г (1,1 экв.) «-метилтиобензальдегида прибавляют 16 мл (2,0 экв.) 25%-ного метанольного раствора метилата натрия, смесь перемешивают ,и кинятят с обратны.м холодильником 2 час в атмосфере азота, после чего прикапывают равный объем воды .и продолжают кипятить с обратным холодильником 30 мин. Затем раствор охлаждают, разбавляют водой .и экстрагируют эфиром. Остаток эфира выдувают азотом и водный раствор подкисляют 50%-ной уксусной кислотой. Осажденный продукт собирают ,и тщательно промывают водой. Сырой продз кт перекристаллизовывают из метанола и получают целевой продукт, т. пл. 195- 196° С.

б)Метокси-2-метил-1 - (п-этилтиобензилиден) -3-инденилуксусная кислота.

Реакцию проводят по п. а, .но вместо п-метилтиобензальдегида используют я-этилтиобензальделид.

в)Окси-2-метил-1-(-метилтиобенз1илиден)3-инденилуксусная кислота.

Реакцию проводят ,по п. а, но в качестве -исходных веществ используют мет ИЛ-5-окси-2метил-З-инденилацетат и /г-мет.илтиобензальдегид.

г)5-Метокси-2-,метил-1- (п-метилсульфинилбензилиден) -З-инденилуксусная кислота.

Раствор йодата натрия (0,214 г; 0,001 моль) в 3 мл .воды прикапывают к раствору 5-метокси-2-метил-1-(л-метилтиобензилиден)-3 .- инденилуксусн.ой кислоты (0,353 г; 0,001 моль) в 25 мл метанола .и затем добавляют ацетон в количестве, достаточном для растворения. Полученный раствор перемешивают в течение ночи пря комнатной температуре и фильтруют, фильтрат вьшаривают при 30° С до не., большого объема, что приводит к осаждению продукта. Суспензию разбавляют нескольк ми объемами воды, охлаждают и выпавшип осадок высуш.ивают в вакууме над едким кали .и затем в вакуумном термостате при 70° С. Получают целевую .и«де«илук сусную кислоту, т. пл. 200,5-203,5° С.

5-Метокси-2-мет1ИЛ-1 - (л-,метилсульфоиилбензилиден)-3 инде-нилуксусную кислоту готовят прибаБлением 1,0 моль ж-хлорпербензой«ой кислоты к 1 моль 5-метокси-2-метил-1-(пметилсульфинилбензил.иден) - 3 - инденилуксусной кислоты в адето-новом растворе.

Пример 2. 1-я-Метилтиобензилидеи-5ди.мет.иламино-2-метил-3-,инденилуксус.ная кислота.

К раствору 2,5 г мет.ил-5-диметиламино-2. .метил-3-инденилацетата в 15 мл 1,2-диметоксиэтана при 0°С прибавляют 1,5 г п-метилтиобензальдегйда, а зате.м вводят 1,1 г трет-б тилата калия. Реакционную смесь выдерживают 4 час в ледяной бане и 18 час при комнатной температуре. Зате.м смесь разбавляют 15 мл эфира и калиевую соль отфильтровывают, после чего растворяют в 30 мл воды и

нейтрализуют разбавленной соляной кислотой до рН б-6,5. Выпавшую в осадок сырую кислоту собирают на фильтре .и хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь эфира с петролейным эфиром. Получают чистую 1-я-метилтиобензилиден-5-диметилалшно-12 - метил-3 - инденилуксусную кислоту, которую можно окислить до 1-/г-мет.илсульфинилбензилиден-2-метил-3-ннденилуксусной кислоты, как описано

выше.

Пример 3. 6-Фтор-5-метокси-2-.метил-1(п - метилтиобензилиден) - 3-инденилуксусная кислота.

а) К раствору 9,3 г (0,037 моль) метил-6фтор-5-метокси-2-метил-3 - инденилацетата и 6,3 г (1,1 экв.) я-метилтиобензальдегида прибавляют 16 мл (2,0 экв.) 25%-ного метанольного раствора метилата натрия. Смесь пере.мешивают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота 2 час, после чего прикапывают равный объем воды и кипятят с обратным холодильнико.м еще 30 jMUH. Раствор охлаждают, разбавляют водои и трижды экстрагируют эфиром. Остаток эфира выдувают азотом и водный раствор подкисляют 50%-ной уксусной кислотой. Осажденный продукт собирают и тщательно промывают водой. Сырой продукт перекристаллизовывают из метанола и получают 6фтор-5-.метокси-2-метил - 1 - (/г-метилтиобензилиден)-3- .инденилуксусную кислоту, т. пл. 172-174° С.

б) Б-Фтор-5-метокс|И-2-.метил-1- (п - метилсульфинилбензилиден) -3-инденилуксусная кислота.

Раствор 4,28 г (20 моль) перйодата натрия в 40 мл ВОДЫ пр:икапывают к 3,70 г

(10 моль) 6-фторметокси-2-метил-1-(/г-метилтиобелзилиден)-3-инденилуксусной кислоты в 300 мл .метанола и добавляют ацетон в количестве, достаточном для растворения. Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и фильтруют. Фильтрат выпаривают при 30° С до небольшого объе.ма, что пр.и.водит к осаждению продукта. Суспензию разбавляют водой, охлаждают и собирают. После промывания водой и холодной смесью метанол-вода (1:1) продукт сушат в вакууме над едким кали и затем в вакуумно.м термостате при 70°С. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен-петролейный эфир и получают целевую кислоту, т. пл. 190-193°С.

6-Фтср-3-метокси-2-метил-1-(« - метилсульфон.илбензилиден) -3-инденилуксусную кислоту готовят прибавлением 1,0 моль .и-хлорпербензойной кислоты к 1 моль 6-фтор-5-метокси-2-метил-1 -(п-метилсульфинилбензилидеи)3-:ииденилуксусной кислоты в ацетоновом растворе.

Пример 4. 5-Фтор-2-метил-1-(я-метилтиобензил.иден) -З-лнденялуксусная кислота.

а) 15 г (0,072 моль) 5-фтор-2-метил-3-инденилуксусной кислоты, 14,0 г (0,091 моль) я-метилтиобензальдегида и 13,0 г (0,24 моль) метилата натрия нагревают в 200 мл метанола при 60 С в атмосфере азота при перемешивании в течение 6 час. После охлаждения реакциснную смесь выливают в 750 мл ледяной воды, подкисляют 2,5 н. соляной кислотой и собранный твердый продукт растирают с небольшим количеством эфира. Получают 5фтор-2-метил-1-(л-метилтиобензИлиден)-3 -инденилуксусную кислоту, т. пл. 187-188,2°С.

Спектр поглощения в ультрафиолетовой област1и в метаноле: максимум поглощения

с, ммк:348 (Е, % 500), 258(557),

при

258(495), 353(513), 262,5(577), 242,5(511).

б) 5-Фтор-2-метил-1-(«-метилсульфннилбензилиден) -3-инденилуксусная кислота.

К раствору 3,4 г (0,01 моль) 5-фтор-2-метил-1- («-метилтио-бензилиден) - 3 - .инденилук сусной кислоты в смеси из 250 мл метанола и 100 мл а-цетона прибавляют при перемешивания раствор 3,8 г (0,018 моль) перйодата натрия в 50 мл воды. Через 18 час прибавляют 450 мл воды ,и органические растворители удаляют в вакууме при температуре ни. 30° С. Осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 5-фтор-2-метил-1- («-метилсульфинилбензилиден)-3-инденилуксусную кислоту. После повторной кристаллизации из этилацетата получают г{«с-б-фтор-2-метил-1- (л-метилсульфинилбепзилиден)-3-инден,илуксусную кислоту, т. лл. 184-186° С.

Спектр поглощения в ультрафиолетовой области в метаноле: максимум поглощения при Я„.„,е ммк:328 (Е, % 377), 286 (432), 257, 6, плечо (413), 227 (548).

Установлено, что существует и второй полиморфный .продукт - {«с-5-фтор-2-метил-1(и-метнлсульфипилбензилиден) - 3 - инденилуксусная кислота, т. пл. 179-1в1°С.

5 - Хлор-2-метил-1- (п-метилсульфинилбензилиден) -3-инденилуксусную кислоту готовят по описанному выше способу.

5 - Фтор2-2метил-1- (га-метилсульфонилбензилиден) -З-ииденилуксусную кислоту получают прибавлением 1,0 моль к-хлорпербензойной «ислоты к 1 моль 5-фтор-2-метил-1-(яметилсульфннилбензилиден) -3 - инденилуксусной кислоты в ацетоне.

Пример 5, 5,7-Дифтор-2-метил-1 - (/г-метилтиобензилиден) -3-инденилуксусная кислота (смесь геометрических изомеров).

а) 2,2 г (40 моль) порошкообразного метилата натрия прибавляют к суспензии метил5,7-дифтор-2-метилинденил-3-ацетата (4,78 г; 20 моль) и я-метилтиобензальдегида (3,35 г; 22 моль) в 40 мл безводного метанола в атмосфере азота. Получают прозрачный раствор, который кипятят с обратным холодильником 60 мин, затем прибавляют равный объем воды и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота еще 30 мин для завершения омыления. Раствор разбавляют несколькими объемами воды и экстрагируют эфиром. Для удаления остаточного растворителя-эфира через водный раствор барботируют азот. С целью осаждения продукта используют 40 мл 50%-ной уксусной кислоты.

Продукт собирают и тщательно промывают водой, после чего сущат в эксикаторе над едким кали и затем в тер.мостате при 100° С. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен - петролейный эфир и получают смесь цис- и трансизомеров в соотношении 1:3, т. пл. 164- 173° С.

Выделение г{ыс-метил-5,7-дифтор-2-мет1ИЛ -(я-метилтиобензилидеп) -3 - инденилацетата колоночной хроматографией.

К раствору 1,0 г (2,8 моль) 5,7-дифтор-2метил-1-(я-метилтиобензилиден) -3- инденилуксусной кислоты в 60 мл безводного метанола прибавляют 4 капли концентрированной серной кислоты и раствор перемешивают при температуре киления с обратным холодильником в течение ночи, а затем охлаждают. Выделившиеся кристаллы собирают, промывают холодной смесью метанол-вода (1:1) и сушат над едким кали. Эти кристаллы состоят примерно из 95% г/9акс-изомера. Перекристаллизацией из метанола получают чистый транс-изомер, т. пл. 106-106,5° С). К фильтрату после первого сбора кристаллов прибавляют порошкообразный бикарбонат калия и воду. Второй сбор смешанного эфира содержит повышенное количество t uc-изомера и используется для хроматографирования.

1,7 3 цис-а транс-смешанных эфиров хроматографируют на колонке (3,0x90 см), содержащей 250 г силикагеля фирмы Бекер 3405, смоченного смесью Хотористый метилен- петролейный эфир (1 :9). Колонку проявляют и элюируют теми же растворителями в соотношении 1 :4. При элюировании желтых полос отбирают фракции 0,3-0,4 л. Этим способом выделяют транс-изомер и цис-нзомер (т. пл. 94-95° С).

УФ-спектр транс-изомера;

в метаноле, ммк: 217, 256 и 362; УФ-спектр 1(нс-изомев метаноле, .м.мк: 218, 260 и 357.

ра;

б) /(ис-5,7-дифтор - 2 - метил-1-(я-Метилтиобензилиден)-3-инденилуксусная кислота.

3,0 мл (3,0 ммоль) 1 н. водного раствора едкого натра прибавляют к 250 лгг (О,Q4 ммоль) г ыс-метил -5,7- дифтор-2-метил-1- (л-метилтиобензилиден)-3-инденилацетата в 20 мл метанола в атмосфере азота. Смесь кипятят с обратным холодильнико.м 1 час, затем охлаждают, разбавляют водой и подкисляют не