1
Изобрете.ние относится к производным N-арил- М-(2-имвдазолидинилиден)-мочевины формулы
RL
О
/ HVII./7 т
, )N-C -NH4O)
.
где К и Rn - каждый галоид, низший ал- кил, низшая алкоксигруппа, при условии, Ю что оба R и Rn не могут быть низшим алкилом, которые могут быть использованы для лечения гипертонии и функциональных кишечных расстройств.
Известен способ получения производ- 1в ных алкилендиамина взаимодействием соответствующих производных пиримидина с замешенным бензолом. Полученные соединения применяют в фармацевтической промышленности 1
Цель изобретения - повышение новых соединений, обладаюших ценными свойст- вами.
Поставленная цель достигается согласно способу получения с эединений ука-, 26
занной формулы, заключающемуся в том, что 2-иминоимидазолиднн подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
о.е.
где и имеют указанные значения,Б среде органического растворителя с вьшелением целевого продукта.(
Следуюшие примеры иллюстрируют получение N-арил- N -(2-имидазолидинш1Иден)- 1очевины и новых фармацевтических композиций.
Исходный 2-имидазолидин обшей фор.мулы fi получают по описанным в литературе методикам или по следующей примерной методике получения 1иоаисто-во- дородной соли присоединения.
213 г (1,5 моль) метилйодида добавляют при перемешивании в течение часа к суспензии 153,24 г (1,5 моль) этилентиомочевины в ЗОО мл метанола. Перемешивание после добавления продолжают поимерно час до завершения образования 5 -метилентиомочевины. Затем добавляют в смесь безводный аммиак, в результате происходит реакция образования йодисто-водородного 2--иминоимидазолидина и метилмеркаптана в качестве побочного продукта. Перемешивание и промежуточное добавление аммиака продолжают в общей сложности около 26 ч. Смесь концентрируют, добавляя при этом изопропанол для замещения испаряющегося метанола, затем охлаждают и добав- ляют эфир для получения йодисто-водородного 2-иминоимидазолидина в виде тверды кристаллов, который после перекристаллизации из смеси метанола с трет-бутано лом имеет т. пл. 152-154 С. Вычислено: С 16,92jH 3,79 NjH Найдено: С 16,85; Н 3,82 Пример 1. Солянокислая ГЧ -(2 6-дихлорфенил)- 14 -(2-имидазолидинили- ден)-мочевина о О F-&-NH О} Hdi dAк перемешиваемой в атмосфере -азота суспензии 2,13 г (0,01 моль) йодистоводородного 2-иминоимидазолидина в 50 мл сухого диметилформамида добавляют 0,8 г {0,О1 моль) 50%-ного водного раствора гидроокиси натрия для получения свободного основания 2-иминоим дазолидина и ЙОДИСТОГО натрия. После этого добавляют 1 г безводного сульфата натрия и продолжают перемешивание еш;е полчаса. Затем к смеси по каплям добавляют в течение 2,5 ч раствор 0,94 (0,О05 моль) 2,6-дихлорфенилизоцианата в 20 мл те т ра гидрофура на и выдержи вают , перемешивая в течение ночи при комнатной температуре, получая в резуль тате N -(2,6-дихлорфенил)- N -(2-ими дазолидинилиден)-мочевину. Натриевые соли оте ильтровывают и фильтрат концен рируют на водяной бане при пониженном давлении, получая светло-желтое масло. Последнее растворяют в хлористом метилене, хлорметиленовый раствор сначала
промывают насыщенным рассолом, затем сушат- над безводным карбонатом калия и обрабатывают хлористым водородом до рН 3. Растворитель и избыток хлористого водорода удаляют в вакууме. Оста-
-мочевина в ввде солянокислой соли, Последнюю собирают и последовательно перекристаллизовывают из 2-пропанола и смеси метанол-эфир для получения очишенного продукта, (т, пл, 209-211°С), который ток из смеси метанола с эфирюм кристаллизуют для получения очищенной солянокислой N -(2,6-тДИхлорфенил)- N -(2-имидазолидинилиден)-мочевины (т. пл. 210-212 0), которую разлагают до нового твердого продукта, который плавится при 239С. Пример 2. N -{2-хлор-6 -метилфенил)- N -(2-имидазолидинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль. Раствор 10,65 г (О,О5 моль йодистоводородного 2-иминоимидазолидина в ди- метилформамвде добавляют по каплям при перемещивании в течение 15 мин к охлажденной до суспензии 397,5 мг (0,05 моль) гидрида, лития в 5О мл сухого диметилформамида в атмосфере азота до прекращения выделения водорода. Продолжая перемешивание, смеси дают постепенно нагреться до комнатной температуры, после чего ее охлаждают до и добавляют по каплям раствор ,5,0 г (О,ОЗ моль) 2-хлор-б -метилфенилизоиианата в 25 мл сухого диметилформамида в течение 2 ч. По окончании добавления смеси дают постепенно нагреться до комнатной температуры при перемешивании в атмосфере азота. Перемешивание в атмосфере азота продолжают в течение ночи, получая N -(2 - -хлор-6 -метилфенил)- N -(2-имидазо- лидинилиден)-моче вину, которая остается в растворе. Продукт выделяют из реакционной смеси путем: а) добавле- ния смеси к ЗОО мл ледяной воды при перемешивании; б) понижения .рН ниже 2 10%-ной водной соляной кислотой для осаждения кислого нерастворимого материала; в) фильтрования; г) подщелачива-. ния фильтрата до рН 8-9 твердым карбонатом калия; д) насыщения раствора хлористым натрием для осаждения целевого свободного основания N -(2-хлор-6тметилфенил) - N -.(2-имйдазолидинилиден)-мочевины в виде белого твердого продукта. Тщательно промытый водой продукт имеет точку плавления 169-171° С. Основание мочевины растворяют в ЗО мл метанола, добавляют туда метанольный раствор хлористого водорюда для понижения рН ниже 3. В результате добавления эфира осаждается N -(2-хлор-6.-метилфе4(ил)-N-(2-имвдазолвдинилиаен)разлагается до твердого продукта, плавя щегося при 270°С (разл,). Вычислено: С 45,69; Н 4,88; N 19,3 C HH lCtN4 0-НС€ .... Найдено; С 45,59; Н 4,93; N 19,35 П р и м е р 3. Солянокислая Н -(2 6-дибромфенил)- N г((2-им1щазолидиншиден)-мочевина. По методике, описанной в примере 2, раствор 12,0 г (0,0.563 моль) йодистоводородного 2-иминоимидазолидина в 5О мл сухого диметилформамида добавляют по каплям при охлаждении в атмосфере азота к супензии 447 мг гидрида лития (0,0563 моль) в 50 мл сухого диметилформамида. После добавления сме си дают нагреться до комнатной темпера туры в течение получаса, затем охлажда ют ее до 0-5°С и добавляют по каплям раствор 7,8 г ( 0,0382 моль) 2,6-аибромфенилизоцианата в 25 мл сухого диметил формамида в течение 2 ч. После этого смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи в атмосфере азота. Получают целевой -(2,6-дибромфенил)- N -(2-имидазол иаинилцаен)-мочевину в реакционной смеси. Смесь выливают в 4ОО мл ледяной воды, подкисляют 1О%-ной соляной кислотой до рН ниже 3, фильтруют для уда ления примесей, насыщают фильтрат тввр дым хлористым натрием и подщелачивают карбонатом калия до рН 8-9 для осаждения S -(2,6-дибромфенил)- N -(2-имидазолидинилиден)-мочевины в виде белого твердого продукта с т.. пл. 185-190°С (разл.). Полученное таким образом основание мочевины суспендируют в 4О мл метанола и добавляют туда метанольный раствор хлористого водорода до рН ниже 2. Для осаждения солянокислой Ы -.(2,6-:аибромфенил)- N -(2-имидазолйдинилиден)-ч ючевины в виде белого твердого прюдук та с т. пл. 2ОО-202°С (разл.) добавляют эфир. После двух перекристаллизации из смеси метанол-2-прхэпанол-эфир получают очищенный продукт (т. пл. 215 - 217°С), разлагающийся до твердого продукта, т. пл. 255°С (разл.). Вычислено: С 30,14,н 2,78; N 14,0 C H ijCeN O-HCe Найдено: С 30,12; Н 2,81; N 14,04. Пример 4. По аналогичной методике получают N -(2-имидазолвдинилиден)- N -(2-метоксифенил)-мочевину соляноксилую, т. пл. 197-199°С. Путем взаимодействия 2-иминоимидазолидина (полученного из йодисто-водородного 2-иминоимидазолвдина и гидрида лития) и 2-метоксифенилизоцианата при 5-10°С получают К-(2-имидазолидинилиден)- (Ч -(2-метоксифенил)-мочевину. Затем проводят реакцию основания мочевины с метанольным раствором хлористого водорода и перекристаллизацию сначала из метанола с 2-пропанолом, а затем дважды из метанола с эфиром. Вычислено: С 48,8О; Н 5,58; N 2О,7О Найдено: С 48,75; Н 5,61; N 20,71. Пример 5. Фумарат (3:2) N -(2-этил-6 -метилфенил)- N -(2-имидазолидинил идеи)-мочевины. По методике, описанной ранее к сухой охлажденной суспензии 596 мг гидрида лития (О,075 моЛь) в ЗО мл диметилформамида в атмосфере азота добавляют по каплям 15,55 г (0,073 моль) йодисто-водородного 2-иминоимидазолйдина. После этого смеси дают нагреться до комнатной температуры для заверщения реакции.« Затем смесь снова охлаждают и добавляют по каплям раствор 8,1 г (О,О5 моль) 2-этил-6-метилфенилизоцианата в 25 мл сухого диметилформамипа в течение 2 ч. Полученную смесь перемащивают в течение ночи до тех пор, пока температура не поднимется до комнатной. Получают N -(2-этил-6-метилфенил)- N -(2-имидазолидинилиден)-мочевину. Основной продукт выделяют по описанным методикам. После перекристаллизации из смеси метанол-вода получают очищенное основание, т. пл. 185-187°С. Раствор 4,32 г (О,О175 моль) полученного основного продукта в 35 мл горячего изопропанола смещивают с раствором 2,О4 г (О,О175 моль) фумаровой кислоты в 35 мл горячего изопропанола. Полученному раствору дают остыть, при этом кристаллизуется соль присоединения фумаровой кислоты N -(2-этил-6 -метилфенил)- N -(2-имидазолидинилиден)-мочевины, После промывки сначала изопропанолом, а затем эфиром соль плавится при 180 С (разл.). Последовательные перекристаллизации из смесей метанол-изо- прюпанол, метанол-эфир и метанола не да- 50Т соли с воспроизводимой температурой лавления, Элементный анализ показывает, что соль образуют 3 моль основания и 2 моль фумаровой кислоты. Вычислено: С.58,13; Н 6,44; N 17,31. 1С,,,Н,еМ40)з(С4Н4ф2 . . Найдено; С 58,03; Н 6.,57; N 17,59. 797 Примере. То аналогичной мёто дике получают солянокислую N-(2-хлорфенил),- N -(2-имцдазолидинилвден)-мо- чевину, т. пл. 187-189°С. 2-иминоимидазолидин (полученный из йодисто-водородного 2-иминоимипазолидина и гвдрида лития при ) взаимодействует с 2-хлорфенилизоцианатом при 2О-30°С в течение ночи. Затем смесь нагревают 15 мин при 100°С на паровой бане. Получают N -(2-хлор(|)енил)- N-(2-имидазолидинилиден)-мочевину в виде белых кристаллов, после чего проводят реакцию овнования мочевины с метаноль- ным хлористым водЪродм. Вычислено: С 43,66; Н 4,40; N 2О,36 ОСЕ пег Найдено: G 43,69; Н 4,43; N 20,36. Пример 7. Согласно Методикам описанным в примерах 2-6, могут быть получены следующие соединения: N -(2-имидазолидинилвден- М-(4-метоксифенил)-мочевина и ее бромистоводоро ная соль; Н -(2-хлор-5- рифторметилфенил)- N-(2-имндазолидинилвден)-мочевина и ее тартрат; .-(4-фтор-2,6-диметилфенил)- N -|2-имидазолидинилииен)-мочевина и. ее малонат;, N -(2-имидазолидинилиаен)- N - г4-ме- тилфенил)-мочевина и ее солянокислая соль, т. пл. 210-212° С; Н -(2,4-йихлорфенил)- N -(2-имиаазолидинш1иден)-мочевина и ее солянокислая соль, т. пл. 217-219°С; N -(2,3-дихлорфенил)-N -(2-имвдазолидинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль, т. пл. 218-220°С; N -(3,5-дихлорфенил)- N -(2-.имидазолцдинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль, т. пл. 2ОО-2О2°С; N -(3,4-дихлорфенил- N-(2-имидазолидинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль, т. пл. 217-219°С, N -2,5- ихлорфенил)- N -(2-имидазол- вдинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль, т. гш. 213-215С; N -(2-имвдазолидинилиден)- N -)2,4,6-трихло{ фенил)-мочевина и ее солянокислая соль, т. пл. 232С, разлагается, до тверцого продукта, т. пл. 260С (разл.) N (2.-фто1 -6-метилфенил)- N -(2-имида золидинил1щен)-мочевина и ее солянокислая соль; М-(2-имидазолидинш1иден)- N -(2-метил -6- рифторметилфенил )-мочевина и ее со лянокислая соль; 88м (2-имидазолидинилвден)- hJ-)2-метил-6-метилсульфонилфенил)-мочевина и ее солянокислая соль; М -(2-циано-6-метилфенил)- N -(2 имидазолидинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль; N -(2-хлор-6-метилфенил)- М-(2-имидазолидинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль; N -(2-бром-6-метилфенил)- Ы-(2-имидазолидинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль; N -(2-бром-6-этилфенил)- М-(2-имидазолидинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль; N -(2-бром-6-хлорфенил)- N-(2-имидазолвдинилвден)-моче вина и ее солянокислая N -(2-метокси-6-метилфенил)- N -(2-имидазолидиннлиден)-мочевина и ее солянокислая соль; N-(2-метил-6-трифторметилфенил)- N-(2-имидазолидинилиден)-мочевина и ее солянокислая соль; ;N -(2-хлор-6-фторфенил)- Ы-(2имидазолидинилвден)-мочевина и ее солянокислая соль. Пример 8. N -(2-имидазолиди- нилиден)-фенилмочевина и ее йодисто-водородная соль. На первой стадии реакции 119 г (1 моль) фенилизоцианата одноразово вводят при перемешивании в теплый раствор 83,73 г (1,1 моль) тиомочевины в. 12О мл сухого диметилформамида. Полученный раствор нагревают в течение 3 ч, затем охлаждают и осторожно добавляют смесь льда и ледяной воды. Для -инициирования кристаллизации целевого промежуточного N -фенилтиоимидодикарбодиамида сосуд трут палочкой. С началом кристаллизации дополнительно вводят около 1 л ледяной воды Образовавшиеся кристаллы выделяют, промывают водой и перекристаллизовывают из метанола, получая 127 г промежуточного М -фенилтиомидодикарбодиамцда, т. пл. 176-18О°С. На второй стадии 45,5 г (0,32 моль) метилйодида добавляют к раствору 59,5 г (О,ЗО5 моль) N - нилтиодикарбодиамида в ЗОО мл ацетона и перемешивают полученную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. В результате в реакционной смеси образуются кристаллы, которые затем отфильтровывают и сушат, получая йодисто-водородный метил- N- Г(фениламино)-карбонил -карбамимидотиоат, т. пл. 196.-2ОО°С. Аналитический образец 6 9-/ с т. пл. (190°С) 200-202°С (Хувер) получают перекристаллизацией из метано- ла, Вычислено: С 32,06; Н 3,59;N 12,46 C jH NjOHj , Найдено: С 32,11; Н 3,62; N 12,48. Метанольный раствор 33,72 г (0,1 моль полученного таким образом йодисто-водородного метил- N - (фениламино-)-Kaf)6oHRn 3 -карбамимидотиоата и мета- нольный раствор 6,О1 г (0,1 моль) этилендиамина (всего около 5О мл метанола) смешивают и кипятят с обратным холодильником около 1,5 ч. Полученную смесь охлаждают до -20°С для кристаллизации N-(2-имидазолииинил1зден)- Ы-фенилмочевины в виде ее йодисто-водородной соли. Несколько порций выделяют, объединенные порции очищают растворением в метаноле и фильтруют. Фильтрат выпаривают для выделения йодисто-водородного продукта в виде остатка. Оставшийся йодисто-водородный продукт превращают в основание мочевины и очищают в несколько стадий, включаюших растворение остатка в минимальном количестве метанола, смешивание, подогрев с 8,0 г (0,079 моль) триэтиламина замену метанола на этанол и затем охлаждение. Получают кристаллы основания N -(2-имидазолидинилиден)- N -фенилмочевины, т. п. (181°С) 182-183°С после кристаллизации из метанола. Вычислено: С 58,81;Н 5,92; N 27,4 C oH-ia 40 Найдено: С 58,79; Н 5,92, N 27,48 Йодисто-водородная соль присоединения после перекристаллизации из ацетона имеет т. пл. 223-225°С (разл.), когда погружена при 225С, т. пл. 230 С (разл.). Вычислено: С 36,16; Н 3,94, N 16,87; J 38,21 С-,оНп 40-НЗ Найдено: С 36,22; Н 3,96; N 16,88 338,21. Пример 9. N -(3-хлорфенил)- N -(2-имидазоЛидинилиден)-мочевина. По методике, описанной в примере 8 добавляют 153,57 г (1,0 моль)м-хлор фенилизоцианата к теплому, раствору 95,15 г (1,25 моль) тиомочевины в 100 мл диметилформамипа. Полученную смесь слегка нагревают в течение ночи на паровой бане. Получают промежуточный N -(З-хлорфенил.)-тиоимидодикарбодиамид в реакционной смеси. Затем .. .810 смесь охлаждают для полного осаждения целевого промежуточного продукта, который после выделения фильтрованием и промывки эфиром имеет т. пл. 187189°С (разл.). Полученные дополнитель- ные порции объединяют и перекристаллизовывают дважды из метанола-воды и дважды из ацетонитрила для получения очищенного продукта, т. пл. 205-207°С (разл.). К чистому ацетоновому раствору 80,3 г (0,35 моль) N -(3-хлорфенил)-о-иоимкцодикарбодиамида (полученного, как описано выше) добавляют 75,0 г (0,525 моль) метилйодида. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, получают целевой йодисто-водородный метил- N- (З-хлорфенил)-амино -карбонил -карбамимидотиоат в виде твердого кристаллического продукта, т. пл. 182183°С (разл.). К 37,1 г (0,1 моль) йодисто-водородного метил -Л/- (З-хлорфенил)- -амино -карбонил j -карбамимидотиоата, добавляют 6,0 (0,1 моль) этилендламйна в 10О мл метанола и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Полученную реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме и разбавляют трет -бутанолом для получения йодисто-водородной N -(3-хлорфенил)- N -(2-имидазолш1инилиден)-мочевины в виде твердых кристаллов. Кристаллы перекресталлизовывают несколько рез из трет -бутанола. Получают очи- щенный продукт, т. пл. 192-194 С (разл.). Вычислено: С 32,76;Н 3,29 Найдено: С 32,82; Н 3,33 В последующих примерах приведены отдельные новые фармацевтические препараты для контроля гипертензии, П р м е р 1О. 1ООО тверцых желатиновых капсул, каждая из которых содержит 2ОО мгМ-(2,6-дихлорфенил)- N-(2-имидазолидинилиден)-мочевины, готовят по следующей рецептуре, г: N -.(2,6-Дихлорфенил)- N-(2-имидaзoлидин- ил ид ен) -моче вина Крахмал Лактоза Тальк Стеарат каляция Полученную смещением однородную массу используют для заполнения твердых желатиновых капсул, составленных из двух частей. Капсулы пригодны для ораль- 11671 ного введения гипертензйвиым больным с целью понижения кровяного давления. Пример 11. Желатиновые капсулы готовят по методике примера 10 с тем отличием, что в рецептуре используют 325 г N -(2,6-диметилфенил)- N -(2-имидазолидинилиден)-мочевины в качестве активного агента. Готовые капсулы содержат 325 мг N -(2,6-диметилфенил N -(2-имидазолидинилиден)-мочевины. Пример 12. Готовят 1000 прессованных таблеток, каждая из которых со держит 500 мг N -(2-имидазолвдинилиден)- N -(2-метоксифенил)-мочевины, поо следующей рецептуре, г: N -(2-имидазолщ1Инил:иден)- - N-(2-мeтoкcифeни7)- -мoчeвинa5ОО Крахмал .75 О . Кислый двухосновный фосфат кальция 5ООО Стеарат кальция 2,5 Ингредиенты в виде тонкоизмельченных порошков смешивают и гранулируют с 1О%-ной Крахмальной пастой. Гранулят сушат и прессуют в таблетки, используя крахмал в качестве дезинтегратора, а стеарат кальция в качестве смазки. Пример 13. Готовят таблетки по методике, описанной в примере 12, но Б качестве активного агента ислользуют N -(2,6-аибромфенил)- N -С -имицазолидинилиден)-моче вину. Пример 14. Готовят желатиновы капсулы по методике примера 10, но в качестве агента используют N -(3 хлорфенил) - N.-(2-имидазолидш-гилиден)-моче вину. В следующих примерах приведены отдел ные новые фармацевтические препараты для контроля кишечных расстройств. Пример 15. Готовят 10ОО твер дых желатиновых капсул, каждая из кото рых содержит 2ОО мг N -(2,6-дихлорфенил)- N-(2-имидазолидинилиден)-мочевины, по следующей рецептуре, г: N -{2,6-Дихлорфенил)- N-: -(2-имидазолидинилиден)- 10чев1ша200Крахмал250 Лактоза750 Тальк250 Стеарат кальция10 Готовят однородную смесь ингредиентов путем смешения, которую применяют для заполнения тппрдых желатиновых капсул, составленных из двух частей. Капсу- ь пригодны ДЛЯ орального введения при ункциональных кшиечных расстройствах. П риме р .16. Желатиновые капулы готовят по методике примера 6 с тем отличием, что врецептуре.используют 4ОО г hi-(2,б-дибромфенш1)- N -(2-имидазолидин{1лиден)-мочевины в качестве активного агента. При этом получают капсулы, содержащие 400 мг N-(2, 6-дибромфенил)(2-имидазолидинилиден) -мочевины. П р и м е р 17. Готовят желатиновые капсулы по методике примера 7, но в качестве активного агента используют N -(2-этил-6 -метилфенил)- N -(2-имидазолидинилиден)-мочевину. Пример 18. Готовят желатиновые капсулы по методике примера 7, но в качестве активного агента используют N-(2,6-диметилфенил)- N -(2-имидазолидинилиден)-мочевину. Пример 19. Готовят 100О прессованных таблеток, каждая из которых содержит Ы-(2-хлор-6-метилфенил)- Nl -(2-имидазолидинилиден )-мочевину, по следующей рецептуре, г: N-(2-Хлор-6-метилфенил)- N -(2-имидазолидинили- ден)-мочевина , Крахмал75 О Двухосновный кислый фосфат кальция5000 Стеарат кальция .2,5 Тонкоизмельченные порошкообразные ингредиенты смешивают и гранулируют с 10%-ной крахмальной пастой. Гранулят сушат и прессуют в таблетки, используя крахмал в качестве дезинтегратора и стеарат кальция в качестве смазки. Установлено, что N -арид- N -(2-имидазолидинилиден)-моче вины дает облегчение при гипертензии . При этом не наблюдается сопутствующего увеличения сердцебиения. Препарат, который оказывает антигипертензивноедействие, не увеличивая, а сохраняя или замедляя сердечный ритм, наиболее эффективен для успешного лечения гипертензии. Количество, при котором препарат обладает этими свойствами определяют в антигипертензивном тесте на грызунах и с помошью гемодинамической оценки на собаках, как описано Антитипертензивный подбор на грызу- оценивающий воздействие нах: - тест, препарата на артериальное давление и сердечный ритм. Спонтанно гипертензивных крыс и крыс, сделанных гипертензивным путем инъекций дезоксикортикостеронацетата и 2%-ного хлористого натрия для питьевой воды, проверяли непосредственно через аортную канюлю. Крыс анестезировали путем ингаляции метоксифлюраном или эфиром, Ле вую сердечную артерию изолировали и вставляли в нее канюлю. Наклонную часть канюли выдвигали вперед, к аорте. Канюлю вставляли в заднюю часть шеи на уровне лопатки. Животных помешали в ин дивидуальные клетки, где они отходили от анестезии.
Артериальную канюлю соединяли с датчиком давления .который присоединен к регистрирующему прибору. Ритм сердечных сокращений определяли по регистрации артериального давления. Животных с давлением выше 149 мм рт. ст. рассматривали как достаточно гипертензивных для использования в тесте по антигипертен- зиБНОму действию.
Препарат вводили орально (п, о.) при кормлении или интраперитонеально (и. п,) путем инъекции. Регистрировали артериальное давление и ритм сердечных сокра- щений в течение 4 ч. Соединение считается активным в качестве антигипертензивного препарата, если снижение среднего артериального давления (САД) сое- тавляет 19 мм рт. ст. Каждое животное служит своим собственным контролем.
Результаты этого теста на двух крысбСх (для каждого соединения) с применением N -арил- Ы -(2-имидазолидинилиден)-мочевины представлены в табл. 1.
Гемодинамическая оценка на собаках тест, используемый для оценки влияния соединения как на сердечно- сосудистую, так и на нервную системы, анестезирхэван ных животных.
В этом тесте собаки дворняжки бьши Анестезированы 2О мг/кг (миллиграммы на килограмм веса тела) тиопентала натрия и 60 мг/кг альфа-х: ороза. Дополнительный альфа-хлороз (60 мг/кг использовали для поддержания анестезии, если
это было необходимо. Вставляли эндотрахейную трубку с манжетой для сохранения незатемненного воздушного пути, и животное дыщало Ci помощью нагнетаюшего насоса. Катетеризировали феморальную артерию, а также вену для регистрации артериального давления и для внутривенных инъекций соответственно, Изолировали обе общие каротидные артерии для двусторонней остановки серцца. Периферический конец блуждающего нерм эа для остановки сердца подвергали электростимуляции в течение 10 с при напряжении 5 В, 20 пульсах в секунду каж
: дый, длительность 2 мс. Электрокардиограмму регистрировали с помощью Лимб Лвд. П.
Контроль сердечно-сосудистой деятельности осуществляли по следующим реакциям.
1,0 мкг/кг и. в. (микрограмм на . килограмм веса тела внутривенно) Р -эпи- нефрина, остановка серцца, 10 мкг/кг и. в. диметилфенилпиперазинийиодида (ДМФП) I периферическая вагальная стимуляция , 10 мкг/кг и. в. ацетилходина и 2 мкг/кг и. в. ангиотензина. Эти контрольные ответные реакции получены дважды. Затем вводили испытуемые injaeпараты в количестве 5 мг/кг (миллиграмм на килограмм) и, в., применяя шариковые инъекции в течение приблизительно одной минуты. Если не происходило изменения артериального давления, ритма сердечных сокраще ний или ЭКГ (Лимб Лид П), вводили дополнительно 5 мг/кг и. в. испытуемого препарата. Отмечали воздействие испытуемого соединения по электрокарьдиограмме артериальному давлению и ритму сердечных сокращений. Через десят
I Минут после введения получали другую серию гемодинамнческих ответньгх реакций.
Используя одну собаку для каждого испытания получили данные о ритме сердечных сокращений для N-арил- N -(2-имидазолидинилиден)-мочевин з. Результаты этого теста также приведены в табя, 1.
1597106S16 Антнгипвртвнэивнью определения я определения ритма сврпездых сокращений
Тйбляпв 1 
Скнженко Половина от общего количества крыс
Широкое замедлтошев действие на спонтанно шпергекзивных крыс рассматривается как 6ofiee значительное Как видно из табл. 1 производные Ы -«рил- N -(2-им1щазолипинилиден)мочевины и их соли обладают не только антигипе рте наивным действием, но и спо- собностью поддерживать или снижать нор мальный ритм сердечных сокращений. Эти свойства использованы в способах и составах по данному изобретению. Так, способ лечения гипертен ии, или снятия высокого кровяного давления, заключается во введении терапевтически эффективного N -(2-имидазолин- . илиден-мочевины формулы I или ее фармацевтинески пригодной соли в качестве активного агента. Активные агенты м гут быть введены с или без носителя в к личествах, указанных ниже. Предпочтительным является разовое введение фарм цевтических композиций|Как описано ниже Орально или парентерально вводят от 5 до 500 мг N -арил- М-(2-имидааолидинилиден)-мочевины одноразово. Хотя терапевтический способ наиболее пригоден для людей, его можно использовать и для млекопитающих. Количество препарата выбирают в интервале от 0,5 до 50 мг/кг веса тела. Способ контроля кишечных расстройств: Было обнаружено, что N -арил- М -(2-имидазолидинилиден)- лочевина дает облегчение при функциональных кишечных расстройствах, называемых синдромом раздражающе го действия на кишечник. Расстройство характеризуется болями в кшиечнике, поносом, запором и другими симптомами, вызываемыми избыточной чувствительностью к расширению кишечника из-за наличия кишечного газа и/или фекального материала. Эффективное количествосоединения определяютр Б тесте. Для этого стеклянный шарик вводят в прямую кишку и фиксирукуг промежуток времени между введением и выталкиванием шарика. Соединения, которые являгются эффективными для уменьшения чувствительности к расширению стенки толстой кшшси, задеркивают выброс шарика.
Тест проводят на самках белых мышея весящих 18-25 г, с использованием груп по пять мышей для кaждo{ дозы испытуемого средства. Исходная скрининговая :доза (для всех соединений) составляет 50 мг/кг веса тела при оральном введении в объеме 0,1 мл на 10 г веса тела. Контрольная группа получала носитель, 0,5%-ный митоцель, используемый как при оральном, так и при интраперитонеальном введении. Мышей не кормили в тече. ние часа перед испытанием. Лекарство вводили за час до введения стеклянного шарика.
;; После предварительной обработки мышь поднимают и крепко держкат в руке, повернув брюшком в сторону экспериментатора. В прямую кишку вводят стеклянный шарик диаметром 3 мм. Затем, используя стеклянную, палочку диаметром 3 мм, смазанную 0,5%-ным митоцелем для об- 1легчения введения, проталкивают стеклянный шарик в прямую кишку на глубину
/ЩР
г )jf-(-KH-Ar
я
Приведенные результаты-иллюстрируют действие N-арил- N-(2-имидазолидинилиден)-мочевины на уменьшение анор)мальной чувствительности и расширению кишечника.
Способ облегчения .функциональных расстройств и лечения неудобств, связанных .
2см, используя при этом медленное мягкое вращательное движение. Нулевое время для группы мышей фиксируют по последней мыши, которой введен шарик. Затем регистрируют число шариков, вытолкнутых за различные интервалы времени. Группы разделены по интервалам времени: от О до 5, of 5 до 10, от 1О до 20, от 20 до 4О и более 4О мин-и да-кгг величины индекса активности О 1,2,
3и 4 соответственно. Мышей, которые не вытолкнули шарики за 40-минутный отрезок времени, -исследуют на наличие перфораций. Тех, у которых топстые кишки перфорированы, удаляют из группы. Сумма величин, деленная на число мышей или шариков, дает индекс активности для испытуемого лекарства. (Определяют ЕД JQ
по линиям регрессии, используя метод наименьших квадратов. произвольно активности 2.
Результаты этого теста с применением интраперитонеального и орального введения N-арил- N-(2-имидaзoлидинилидeн)-елочевины представлены в табл. 2.
Таблица 2
.с этим, заключается во введении терапевтически эффективного количества N-арил- - N -(2-нмидазолидинилиден)-мочевины формулы (1) или ее фармацевтически при емлемых сояей в качестве активного агента. Активные агенты могут быть введены с. или без.носителя в количествах, при-
