Способ получения производных пиразоло /1,5-с/ хиназолинов или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D487/04 A61K31/4162 A61K31/519 A61P29/00 

Изобретение относится к способу получения новых производных пиразоло 1, хиназолинов формулы I: где RJ водород, низший алкил .-алкенильная группа,фенилалкени причем алкенильная группа содержит 2-k атома углерода, незамещенная фе нильная группа или замещенная атомом хлора, ОКСИ-, меТбкси-, нитро-, или диметиламиногруппой, карбоксиль ная группа; Ч водород, или их солей, которые обладают биологическими свойствами, и могут найти применение в медицине Известны производные 5-аминопиразоло l,5-c3 хиназолина, которые обладают противовоспалительным действием тЗ. Известен способ получения производных 1, 2, 3, t-тетрагидро-хииазолинов взаимодействием альдегидов с 0-аминобензиламинами в обычнои растворителе при нагревании 2. Цель изобретения - способ получения новых производных пиразоло , хиназолинов формулы (IJ, ос- j нованный на известной в органической химиии реакции, которые обладают биологической активностью, и могут найти применение в медицине. Фармацевтически пригодные соли с кислотами соединений общей формулы (I) могут быть образованы с неорганическими кислотами (например, с соляной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и др.) или с органическими кислотами (например, с фумаровой кислотой, с уксусной кислотой. с малеиновой кислотой, с лимонной кислотой и др.). Предлагаемый способ получения про изводных пиразоло l.5-c хиназолинов общей формулы (I) или их солей заключается в том, что производное пиразола формулы II подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы III R - ШО, (III) гДе R, имеет вышеуказанные значения, и выделяют целевой гТродукт в свободном виде или в виде соли. Соединения общей формулы (I) проявляют биологическую активность в многочисленных фармакологических тос тах. Особенно следует подчеркнуть анальгетическое действие, действие, направленное на снижение кислотности желудочной секреции, и антиперисталь тическое действие. Острую токсичность новых соединений общей формулы (I) определяли на 9 14 мышах весом 18-22 г при оральном введении. Определенная р.с. на мышах токсичность (11)50) соединений согласно примерам 1, 2, 3 и 6 составляет 200 мг/кг. Анальгетическое действие новых соединенний общей формулы 1 определяли на мышах с помощью теста на появление судорог от действия уксусной кислоты..Судорожную реакцию определяли через 5-10 мин после интрапе|ритонального- введения 0, мл 0, раствора уксусной кислоты. Появившиеся в течение 5 мин после такой обработки судорожные индексы выражали в процентах по отношению к соответствующим контрольным величинам. Животным за час до введения уксусной кислоты орально давали испытываемые соединения или не содержа|Щие действующего начала носителя. В качестве сравнительных веществ были использованы парацетамол п-оксиацетанилид) и фенилбутазон (4-бутил-1,2-дифенилпиразолидин-З,5-дион), Полученные результаты (анальгетического действия) приведены в таблице, где имеются как величины , так и терапевтические индексы.

Влияние соединений на уровень кислотности желудочной секреции исследовали на голодных крысах обоих полов весом 170-260 г.

Аитиперистальтическое действие новых соединений общей формулы (I) исследовали на мышах. Исследуемые соединения вводили орально а различных дозах и через час после этого вводили суспензию угля. Еще через 20 мин животных умертвляли и измеряли длину всего тонкого кишечника и длину участка тонкого кишечника, заполненного углем. Каждую доЗУ проверяли на 10 мышах. В качестве сравнительного соединения использовали папаверин (1-(3,-диметоксибензил)-6,7-Диметоксиизохинолин}. На основе результатов вышеописанных опытов соединения общей формулы (I) и их соли с кислотами могут найти применение в терапии преимущественно как Действующие начала анальгетических препаратов.

Пример. Получение 1-нитро-5-метил-5,6-Дигидропиразоло О,5-cJ хиназслина 20, г (.0,1 моль) 5f/o-Аминофенил/-4-нитропиразол раство5ряют в смеси 250 мл воды, lOO мл ук сусной кислоты и 175 мл этанола. К полученному раствору добавляют рас,твор 10 мл (приблизительно 0,1 моль ацетальдегида в 10 мл этаноле. Продукт выпадает в виде жёлтых кристал лов. Таким образом получают 21,0 г (92% от теории) 1-нитро-5-метил-5,6 -дигидропиразоло l,5-с хиназолина. Т.пл. 173-175 С. П р.и м е р 2. Получение 1-нитро -5,6-дигидропиразоло l, 5-с хиназолина, 5-/о-Аминофенил/- -нитропиразол подвергают взаимодействию с водным раствором формальдегида. Таким образом получают 1-нитро-5,6-ди гидpo иpaзoлo П,5 с1хиназолин с вы ,. - . - Г ХОДОМ «3. Т.пл. 15б-157°С. П р и м е р 3. Получение 5 фенил -1-нитро-5,6-дигидропаразоло , хиназолина.5-/о-Аминофенил/- А-нитропиразол подвергают взаимодействию с бензальдегидом так, как это описано в примере 1. Таким образом получают 5 фенил-1-нитро-5,6-дигидропиразоло .l, 5-с хиназолин с выходом 82,5%. Т.пл. 157-15В°С. Пример . Получение 5 /п-Метоксифенил/-1-нитро-5,6-дигидропиразоло i ,5 сЗхиназолина. 5-/о-Аминофенил/-нитропиразол под вергают взаимодействию с анисовым альдегидом так, как это описано в примере 1. Таким образом получают 5-/п-метоксифенил/-1-нитро-5,6-дигидропиразоло 1 , 5-с хиназолин с выходом 97. Т.пл. 181-183С. П р и м е р 5. Получение 5/о-оксифенил/-1-нитро-5,6-дигидропиразоло l ,5 сЗхиназолина. 5-/о-Аминофенил/-4-нитропиразол подвергают взаимодействию с салициловым альдегидом так, как это описано в примере 1,. Таким образом получают 5 оксифенил/-1-нитро-5,6-дигидропираэоло 1,5-с хиназолин с выходом 76:. Т.пл. 235-237С. П р и м е р 6. Получение 5-/П-Нитрофенил/-2-нитро-5,6-дигидропиразоло fj ,5-сДхиназолина. 5-/о-Аминофёиил/- -ниГропиразол подвергают взаимодействию с п-нитробензальдегидом так, как это описано в примере 1. Таким образом получают 5-(п-Нитрофеиил)-1-нитро-5,6-дигидропиразоло 1, 5-сЗхиназолин с выходом 901. Т.пл. 190-191°С. 1 П р И М е р 7. Получение 5-/П -Хлорфенил/-1-нитро-5,6-дигидропира золо 1,5 с |хиназолина. 5 /о-аминофенил/-4-нитропиразол подвергают взаимодействию с п-хлорбензальдегидом так, как это описано в примере 1. Таким образом получают 5-/п-Хлорфенил/-1--нитро-5,6-дигидропиразоло 1,5 сЗхиназолин с выходом 83°. Т.пл. 217-219°С. П р и м е р 8. Получение 5-/п-диметиламинофенил/-1-нитро-5,6-дигидропиразоло 1, 5 с хиназолина. 5-/о-Аминофенил/- -нитропиразол подвергают взаимодействию с п-диметиамннобензальдегидом так, как это описано в примере 1, Таким образом получают 5-/п-Диметиламинофенил/-1-нитро-5,6-дигидропиразоло l,5 с1хиназолин с выходом .Т.пл. 190-192С . П р и м е р 9. Получение 5-про-. пенил-1-нитро-5,6-дигидролиразоло D 5-cJ хиназолина. 5-/о-Аминофенил/- -нитропиразол подвергают взаимодействию с кротоновым альдегидом, так как это описано в примере 1. При этом получают 5 -пропенил-1-нитро-5,6-дигидропиразоло ,5-cJxинaзoлин с выходом 83. Т.пл. П5-117°С. П р и м е р 10. Получение 5 стирил-1-нитро-5,6-дигидропиразоло L 5 cjхиназолина. 5-/о-Аминофенил/-4-нитропиразол подвергают взаимодействию с коричным альдегидом так, как это описано в примере 1. Таким образом получают 5-стирил-I-нитро-5,б-дигидропиразо- . , 5-с хиназолин с выходом 85, . Т.пл. 171-173°С. П р и м е р 11. Получение 1-нит- . ро-5,6-дигидропиразоло , 5-с хиназолин 5 карбоновая кислота. 5-/О-Аминофенил/-4-нитропиразол одверТ ают взаимодействию с глиоксиовой кислотой так, как это описано в примере 1 .Таким образом полумают 1итро-5,6-дигидропиразоло 1 ,5-cJ- хинаолин с выходом.63%.Т.пл. 203-205°С . Формула изобретения Способ получения производных пиразоо 1 , хиназолинов общей формулы 797 где RV - водород, низший алкил . С Ч; -алкенил, фенилалкенил, причем алкёнильная группа содержит Z-t aroма углерода, незамещенная фенильная группа или замещенная атомом хлора, ОКСИ-, метокси-, нитро-, или диметилаииногруппой, карбоксильная группа; Rg - водород, или ИХ солей, о т л ичающийся тем, что производное пиразола формулы подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы R - СБО, где RI имеет указанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Патент США № , кл. 260-2 7..5, опублик. 29.09.70. 2.Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. W,, ИЛ, I960, т. 6 с. 284.