Способ получения производных пиразоло-(1,5-с)хиназолина или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D487/04 A61K31/4745 A61P1/04 

:д эо

ND X Изобретение относится к способу получения новых производных пиразо (1,5-С)хиназолина общей формулы (I где R,j - водород; 2. алканоил, Или их солей, обладающих анальгети ческими свойствами. Известна реакция ацилирования аминов, в частности реакция взаимодействия . аминов с алифатическими карбоновыми кислотами или с их ангидридами при нагревании C- JЦель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными фарм кологическими свойствами. Поставленная цель достигается, те что соединение общей.формулы (I) где R. ,R2 - водород, ацилиругот алифатической карбоновой кислотой с 1атомами углерода или ее ангидридом выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Фармацевтически пригодные соли с кислотами соединений общей формулы (I.) могут быть образованы с неорганическими кислотами, например соляной, серной и фосфорной, а также с органическими кислотами, например ф.умаровой, уксусной, малеиновой и лимонной. . Пример (получение исходных) . 1-Нитропиразоло(1,5-С)хиназолин. А. 5-(Р-Аминофенил)-4-нитропиразол. 20,8 г (0,1 моль) 4-хлор-З-нитро хинолина кипятят с обратным холодильником 2 ч с 40 мл бензола и 40 мл ги разингидрата.После охлаждения смеси ф зы разделяют..Фазу, содержащую гидрази .гидрат, разбавляют 150 мл воды. Выпадает 16,8 г (83% от теоритического) продукта в виде желто-.белых кристаллов. Т.пл. 175-176с (из эта нола) . Б. 1-Нитропиразоло(1,5-С)хиназолин. Смесь 20,4 г (0,1 моль) 5-(о-ами нофенил)-4-нитропиразола, 250 мл этилортоформиата и 0,1 г и-толуолсульфокислоты нагревают при 120-13Cf С 2 ч и образующийся в этой реакции этанол непрерывно.отгоняют. Из полученного темно-коричневого раствора при охлаждении выпадает 1-нитропиразоло(1,5-С)хиназолин. Получают 19,7 г (92% от теоретического;)продукта. Т.пл. 177-178°С. П р и м е р 2. 1-Аминопиразоло (1,5-С)хиназолин. 21,4 г (0,1 моль) 1-нитропиразоло(1,5-С)хиназолина гидрируют в этаноле в присутствии палладиевого катализатора при комнатной температуре и атмосферном давлении. По окончании поглощения водорода суспензию фильтруют и упаривают. Получают 14,7 г (80% от теоретического) 1-аминопиразоло(1,5-С)хиназолина. Т.пл. 168170С. П р и м е р 3. 1-Ацетаминопиразоло(1,5-С)хиназолин. 19,8 г (0,1 моль) 1-аминопиразоло .(1,5-С)хиназолина кипятят 1 ч в 100 мл уксусного ангидрида. Выпавший после охлаждения продукт отфильтровывают, промывают и высушивают. Получают 22,0 г (90% от теоритического) 1-ацетаминопиразоло(1,5-С)хиназолина. Т.пл. 256-258с. П р и м е р 4.(получение исходных). 1-Пропианиламинопиразоло(1,5-С)хиназолин. 1-Аминопиразоло(1,5-С)хиназолин взаимодействует с пропионовым ангидридом аналогично примеру 3. Получают 1-пропиониламинопиразоло(1,5-С)хиназолин. Т.пл. 202-204С. Соединения общей формулы (I) - биологически активны в многочисленных фармакологических тестах. Особенно проявились анальгетическое действие, действие, направленное на снижение кислотности желудочной секреции, и антиперистальтическое действие. Токсичность соединений согласно примеру 3 определяли на мышах при оральном введении ( мг/кг) . Влияние предлагаемых соединений на уровень кислотности желудочнойсекреции исследовали на голодных крысах обоих полов весом 170-260 г по методу Shay (Gastroenterology, 5,43, (1945) ) . Снижение уровня кислотности в желудочном соке приведено в табл. 1.

Таблица

Способ получения производных пиразоло

Предлагаемое (по примеру 3)

Атропин

( 200 мг/кг) эо

Проглумид

( 2774 мг/кг)

Циметидин

(LD 470 мг/кг). Антйперистальтическое действие новых соединений общей формулы () исследовали на мышах. Исследуемые соединения вводили орально в различных дозах и через час после этого вводили 10%-ную суспензию угля. Еще через 20 мин животных умерщвляли и измеряли длину всего тонкого кишечника и длину участка тонкого кише чника, заполненного углем. Каж дую дозу проверяли на 10 мышах. В качестве сравнительного соединения использовёши папаверин - 1-(3 4-диметйксибензил)-6,7-диметоксизохинолин. Полученные результаты приведены .в табл. 2.

50 93 45 15-24

28,57

4 11,38

45

9,4 их мен как ких Т а e.jiЛЛЛ. оединения общей формулы (I) и оли с кислотами могут найти приние в терапии преимущественно действующие начала анальгетичеспрепаратов.