Способ получения гетероциклических производных или их солей с кислотами Советский патент 1987 года по МПК C07D403/06 A61K31/415 A61K31/4192 A61P1/04 

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических производных или их солей, которые являются антагонистами гистамина Н-2, которые ингибируют секрецию желудоч- ного сока, И могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - синтез гетероциклических производных, обладающих улучшенными биологическими свойства- ми.

Пример 1 . Раствор 5- 3- 2- -(2,2,2-трифтороэтил)-гуанидино -пи- разол-1-ил -валеронитрила (0,94 г) в 10 мл хлороформа и 10 мл МеОН при О С насыщают газообразным НС1. Полученную смесь выдерживали при 5°С в течение 24 ч, а затем летучую часть вьшаривают в вакууме при 40°С. Полученный сиропообразный продукт охлаж- дают на льду, а затем обрабатывают охлажденным на льду водным раствором карбоната калия (50 мл, 10% вес/объе Полученный маслянистый осадок экстрагируют хлороформом, высушивают над сульфатом магния и вьшаривают в вакууме до получения иминоэфира в виде масла. Эти 0,5 г иминоэфира растворяют в 5 мл МеОН и добавляют 0,173 г ацетгидразида, затем 25 г 5-бромва- леронитрила. Полученный раствор выдерживают при 20 с 48 ч, затем летучую часть выпаривают в вакууме до получения сиропообразного продукта, которьш кристаллизуется при расти- рании со смесью эфир (EtOH) 9:1 объем/объем до получения N-aцeтaминo-5- -(3-(2-(2,2,2-тpифтopэтил)-гyaнидй- нo -пиразол-1-ил -валерамидина, т.пл. 142-144°С.

Исходный материал можно получить следучощим образом.

Пасту гидрида натрия (6,16 г, 61% вес/вес, суспензия в жидком парафине) добавляют порциями-на протяже- НИИ 30 мин к раствору 17,4 г 3-нитро пиразола в 150 мл сухого ДМФ и за счет наружного охлаждения льдом температуру поддерживают при 20-30 С. Полученную смесь перемешивают 45 мин Затем почти прозрачному раствору добавляют 35 г 5-бромвалеронитрила на протяжении 30 мин и полученную смесь перемешивают 4 ч. Добавляют 450 мл воды в 450 мл EtOAc, верхний слой выделяют, высушивают над сульфатом . магния и вьтаривают в вакууме до масла, которое представляет собой смес 5-(З-нитро-пиразол-1-ил)-валеронитрила и 5-(5-нитропиразол-1-ил)-ва- леронитрила. Это масло разделяют на две порции по 15 г, которые фракционируют на колонке с двуокисью кремния (3,5 см диаметром, 100 см длиной элюируя при давлении 2 атм смесью EtOAc (60-80°С) - петролейный эфир (3:7 объем/объем). Изомер 1,5 элю- ируют вначале, а затем 1,3 изомер. Т.пл. 5-(3-нитропиразол-1-ил)-вале- ронитрила 32-33 С.

К раствору 9,16 г 5-(3-нитропира- зол-1-ил)-валеронитрила в 200 мл сухого ТГФ добавляют 1,8 г палладия на угле 5% вес/вес. Полученную смесь перемешивают при в атмосфере водорода. За 4 ч поглощается 3,2 л водорода. Катализатор отфильтровывают и полученный фильтрат .выпаривают в вакууме до получения 5- (З-аминопи- разол-1-ил)-валеронитрила в виде маела.

I

К раствору 7,0 г 5-(3-аминопи- разол-1-ил)-валеронитрила в 25 мл ацетонитрила добавляют 2,2,2-трифтор этилизотиоцианат (6,02 г). Спустя 15 мин растворитель выпаривают в вакууме до получения 5-{з- 3-(2,2,2- -трифторэтил)-тиоуреидоЗ -пиразол-1- -ил|-валеронитрила в виде белого кристаллического вещества с т.пл. 96-98°С.

12,5 г указанной тиомочевины растворяют в 120 мл 8 М аммиака в EtOH. Добавляют 12,8 г окиси ртути и полученную смесь перемешивают при 20°С ъ течение 30 мин. Полученную смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме до получения 5- 2-i2- -(2,2,2-трифторэтш1)-гуанидино -пиразол-1-илЯ-валероиитрила в виде масла. Образец этого масла растворяют в ацетонитриле и добавляют 5 молярных эквивалентов малеиновой кислоты. К полученному прозрачному раствору добавляют эфир до получения кристаллического малеата, т.пл. 123-125°С.

Найдено, %: С 43,1; Н 6,1; N 30,6

C,Kj,F,HgO

Вычислено, %:С43,1;Н5,8; N 30.9

Приме р2, 0,141 rN -ацетил- амино-5- (З- 2-(2,2,2-трифторэтил)- -гуанидино -пиразол-1-ил -валерамидина нагревают при 160 с в течение 12 мин. Полученный стеклообразный продукт растворяют в 1 мл ацетона.

содержащем 0,056 г малеиновой кислоты. После добавления эфира выкрис- i та 1лизовалась дималеатная соль З-ме-1 тйл-5- 4- З-(2-12,2,2-трифторэтил/- -гуанидино)-пиразол-1-ил}-бутилу-1, 2,4-триазола, т.пл. 125-130 С.

ЯМР-спектрограмма в d ДМСО: 1,68 (т, АН);.2,24 (s, ЗН); 2,58 (t, 2Н); 4,09 (t, 2Н); 4,2 (q, 2Н); 6,01 (d, 1Н); 7,77 (d, 1Н).

П р и м е р 3. Раствор 0,5 г неочищенного метил-5-{4- 2-(2,2,2-три- фторэтил)гуанидино -1,2,3-триазол- -2-илJ-валеримидата и 0,2 мл амино- ацетальдегиддиметилацеталя в 10 мл МеОН перемещивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь вьтаривают досуха, остаток растворяют в концентрированной водной НС1 (10 мл) и полученную смесь нагревают на паровой бане в течение 10 мин. Полученную смесь выпаривают, остаток подщелачивают насыщенным водным раствором NaHCO и экстрагируют Et ОАс. Этот экстракт снова экстрагируют 2 н. водной НС1, кислый экстракт подщелачивают 2,5 н. водной NaOH и экстрагируют Et ОАс. Этот экстракт высушивают над сульфатом магния, концентрируют до небольшого объема и об- рабатывают раствором малеиновой кислоты (0,36 г) в небольшом объеме ацетона до получения 0,35 г 2-{4- 4- - (2-/2,2,2-трифторэтил/-гуанидино)- -1,2,3-триазол-2-ил -бутил -имидазо- ла, дикислый малеат. Т.пл. 137-139°С

Исходный материал можно получить следующим образом.

Перемешиваемый раствор 23,0 г 4- -нитро-1,2,3-триазола в 135 мл сухого ДМФ обрабатывают при комнатной температуре дисперсией гидрида натрия (4,8 г) в минеральном масле (4,8 г) Эту смесь перемешивают 3 мин, а затем обрабатывают 5-бромвалеронитри- лом (33,0 г).Эту смесь перемешивают при комнатной температуре, а затем выливают в воду. Продукт экстрагируют Et ОАс и очищают с помощью хрома- то г рафирования на колонке с силика- гелем (1 кг), элюируя смесью Et ОАс (петрол«йный эфир), т,кип. 60-80 с (1:1 объем/объем) до получения 22,3 г 5-(4-нитро-1,2,3-триазол-2-ил)вале- ронитрила в виде масла.

Суспензию палладия на древесном угле (5% вес/вес 0,5 г) в растворе 5-(4-нитро-1,2,З-триазол-2-ил)-вале- ронитрила 1,0 г в 20 мл НОАс пере-

0

5

0 5 о г

0

5

0

5

мешивают при давлении водорода 1 атм до тех пор, пока не абсорбировались 420 мл водорода. Полученную смесь отфильтровывают и выпаривают до получения 0,85 г 5-(4-амино-1,2,3-тpи- aзoл-2-ил)-вaлepoнитpилa в виде масла.

Раствор 0,35 г 5-(4-амино-1,2,3- -триазол-2-ил)-валеронитрила и 0,50 г 2,2,2-трифторэтилизотиоциана- та в 5 мл ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь выпаривают и остаток перекристаллизовывают из смеси толуол/петролейный эфир (т,кип. 60-30°С) до получения 0,50 г (2,2,2-трифторэтил)-тиоуреидоЗ- , -1,2,З-триазол-2-ил -валеронитрила, т.пл. 86-88 С после перекристаллизации из толуола.

Перемешиваемый раствор 0,45 г 5-{4- 3(2,2,2-трифторэтил)-тиоуре- ,2,З-триазол-2-ил -валеронит- рила в аммиачном EtOH (6 М, 10 мл) обрабатывают при комнатной температуре- окисью ртути (0,6 г). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре- 2 ч. Смесь отфильтровывают и выпаривают до получения 0,41 г (2,2,2-трифторэтнл)-гуанидино1 - -1,2,3-триазол-2-ил}-валеронитрила.

Раствор 1,0 г неочищенного

(2,2,2-трифторэтил)-гуанидино - -1,2,З-триазол-2-илу-валеронитрила

в смеси СНС1, (15 мл) и МеОН (10 мл) насьш1;ают при 0°С газообразным хлористым водородом. Полученную смесь выдерживают при 5°С 2 дня в запаянной колбе. Смесь выпаривают досуха до получения продукта в виде соли (гидрохлорида). Гидрохлоридную соль подщелачивают насьго;енным водным раствором NaHCO и полученную смесь экстрагируют . Экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают до получения 1,0 г метш1-5- (2,2,2-трифторэтил)-гуанидино -1,2,З-триазол-2-илj-валерамида- та в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки.

Во время тестов на собаках и крысах не было замечено ни явной токсичности, ни побочных эффектов. Соединения З-метил-5- 4- з-(2-/2,2,2- -трифторэтил/-гуанидино)-пиразол-1- -ил -бутил|-1,2,4-триазол, 5-метил- (2-/2,2,3,3-тетрафторпро- пил/-гуанидино)-,2,3-тpиaзoл-2-ИJ - -бутилJ-1,2,4-триазол вводили внутривенно группам из двух анестезированных крыс и четьфех мьппей в дозах, которые соответственно превьппали в десять и сто раз дозы (в мг/кг), которые обеспечивали приблизительно 50% ингибирование секреции желудочного сока у анестезированных крыс. Ни у одного из животных подопытных не было симптомов токсикоза.

Полученные резуфататы приведены в таблице,

Формула изобретения

Способ получения гетероцикличес-. ких производных общей формулы

ор Е,11апп 2375/58

Составитель Т,Якунина Техред В.Кадар

Корректор С

Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород,ул. Проектная, А

С;

л

.R

Ч, ,,

N Шйг

где кольцр X представляет собой 1,2,

3-триазол или пиразол; RI и R, связаны между собой с

образованием незамещен- ного имидазольного или

5-метил-1 ,2,4-триаз.оль- ного кольца,

или их солей с кислотами, отличающийся тем, что соединение формулы

CFjCH2NH

/ X

N

NH

0--N-C j N-lCHa Cf

где X имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с амино- ацётальдегиддиметилацетапем в метаноле при комнатной температуре или с гидразидом уксусной кислоты в метано- ле при комнатной температуре с последующим кипячением реакционной массы и вьщеляют целевой продукт в свободном виде или в виде соли с кислотами.

Корректор С,Черни

j.

Изобретение касается гетероциклических производных, в частности соединений общей формулы 1: ,F,C-CH,-NH-C(NH,).(CH,)-C(NHR2)NR, где X - 1,2,3-триазол, или пиразол; R, и R связаны между собой с образованием незамещенного имидазольного или 5-метил-1,2,4-три- азольного кольца, или их солей с кислотами, которые являются антагонистами гистамина Н-2, ингибируют секрецию желудочного сока и исполь- зуютйя в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса получены новые I из соединения формулы II: F,C-CH2-NH-C(NH2) /-X- -(CH2).-C(OCHj)NH, где X указано вьше, и аминоацетальдегидо- диметилацеталя или гидразида уксусной кислоты в среде метанола при комнатной температуре с последующим кипячением реакционной массы Выделяют I в свободном виде либо в виде солей с кислотами. Испытания I показывают лучшее антагонистное действие, чем известного циметидина. 1 табл. i О) оо а СП а 1с сн