Способ получения производных пиразоло (1,5-с) хиназолина или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D487/04 A61K31/4745 A61P29/00 

vl Изобретение относится к с пособ получения новых производных пиразо (1,5-с) хиназолина общей формулы il где R - ацетил, водород/ водорфд или С -С -алкил водород , RJ- ацетилу, или их солей, обладающих анальгети ческими свойствами. Известна реакция взаимодействия первичных аминов|с уксусным ангидридом в среде пиридина ij Цель изобрете1 ия - синтез новых соединений, обладающих ценными сво ствами . Поставленная if.enb достигается тем, что согласнф способу получени соединений общей|формулы 1, основа ому на известной реакции ацетилирования, соединение общей формулы подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом в среде пиридина с выделением целевого продукта в сво бодном виде или i виде соли. Формацевтичес1 и пригодные соли с кислотами соединений общей форму лы i могут быть образованы с неорг ническими КИСЛОТАМИ ,- например с со ляной, серной, ффрфорной, или с ор ническими, наприл}1ер с фумаровой, с уксусной, малеИновой, лимонной кислотами. Пример 1. 1-Нитро-5,5-диме тил-5 ,б-дигидроп1 разоло(1,5-с) хина золин. Смесь 20,4 г (0,1 моль) 5-(0-ами нофенил)-4-нитрог иразола, 300 мл ацетона и 0,3 мл уксусной кислоты кипятят в течение 1 ч с обратным хо лодильником, затем упаривают. Таким образом получают 24,0 г (98,5% от теорет.) 1-нитро- 5,5-диметил-5,б-ди гидропиразоло (1,5-с) хиназолина. Т. пл. 193-195 С. Пример 2,. 1-АМИНО-5 ,5-диме тил-5,б-дигидропйразало(1,5-с) хина золин. 3,8 г (0,015 Моль) 5,5-диметил1-нитро-5,6-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолина ГИДРИЕ|УЮТ в этаноле в пр сутствии палладиевого катализатора. По окончании поглощения водорода суспензию фильтруют и упаривают. Таким образом получают 2,42 г (76% от теорет.) 1-амино-5,5-диметил-5,6-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолина. Т. пл. 181-183С. Из растворенного в этаноле амина этнлацетатом, содержащим хлористый водород, может быть осажден его хлоргидрат. Т. пл. 244245 С. Пример 3. 1-ацетамино-5,5диметил-5,б-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолин. 16,1 г (0,075 моль) 1-амино-5,5диметил-5,б-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолина растворяют в 100 мл пиридина, и к полученному раствору добавляют 80 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь ;(выдерживают в течение 1 дня при комнатной температуре. Спонтанно выпавшие кристаллы отфильтровывают, объединяют с кристаллами, полученными после упаривания маточного раствора, и промывают водой. Таким образом получают 16,7 г (82% от теорет.) 1-ацетамино-5,5димeтил-5,6-дигидpoпиpaзoлo (1,5-с) хиназолина. Т. пл. 228-230С. П р и м е р 4. 1-Ацетамино-бацетил-5,5-диметил-5,б-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолин. 28,6 г (0,1 моль) 6-ацетил-5,5диметил-1-нитро-5,5-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолина гидрируют в этаноле в присутствии палладиевого катализатора. По окончании восстановления суспензию фильтруют и упаривают в инертной атмосфере. Таким образом Получают 24,4 г (95% от теорет.) масла, представляющего собой 6-ацетил-1-амино-5,5гдиметил-5,6-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолин. К маслу, растворенному в 250 мл пиридина, добавляют 150 мл уксусной кислоты и в-течение 1 дня выдерживают смесь при комнатной температуре. Выпавшие белые кристаллы отфильтровывают, маточный раствор упаривают. Объединенные кристаллы промывают водой. Таким образом получают 26,0 г (68% от теорет.) 1-ацетамино-6-ацетил5,5-дйметил-5,6-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолина. Т. пл. 229-230°С. Пример 5. 1-Ацетамино-б7ацетш1-5-метил-5,6-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолин. К раствору 20,5 г (0,08 моль) б-ацетил-1-амино-5-метил-5,6-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолина в 400 мл пиридина добавляют 100 мл уксусного ангидрида и реакционную смесь выдерживают в течение 10 ч при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы отфильтровывают; и маточный раствор упаривают. Таким образом получают 21,1 г (90% от теорет.)

1-ацетамйно-6-ацетил-5-метил-5,бдигидропиразоло (1,5-с) хиназолина. Т. пл. 2 8-220 С.

П р им ер б. 1-Ацетамино-5-мётилпиразоло ) хиназолин. . 1-Амино-5-метилпиразоло (1,5-с) хиназопии подвергают взаимодействию с уксу.Сным ангидридом. Таким, образом получают 1-ацетамино-5-метилпиразЬло (1,5-с) хиназолин с выходсж 89%. Т. пл. 258-2бО с.

Соединения обф«вй формулы 7 обнаружили биологическую активность в многочисленных фармакологических тестах Особенно следует подчеркнуть анальгетическре действие, действие направ ленное на снижение кислотности желудочной секреции, и антийеристальтическое действие.

Острую токсичность новых соединений общей формулы . определяли на калаах весом 16-22 гири оральном введении. Полученные величины LD приведены в табл. 1.so

Т а б л и ц а Токсичность .

Соединение

LDcf-p.o., мг/kf (по примеру) АнаЛьгетичё:ск6е действие новых соединений об1аей 7 определяли на MbBffax с помощью теста на появление судорог от дейсгвия уксусной КИСЛОТЫ; Судородную реакцию определяли через 5-10 мин после интреперитонального введения 0,4 мл 0,5%-ной уксусной кислоты. Появившиеся в течение 5 мин после такой обработки судорожные индексы выражали в процентах по отношению к соответствукшшм контрольным величинам. Животным за час до введения уксусной кислоты орально давали испытываегФие соединения или не содержаниие действующего начала носителя. в качестве сравнительных веществ были использованы парацетамол (п-оксиацетанилид) и фенилбутазон (4-бутил-1,2-дифенилпиразолИдин-3,5-дион). Полученные результаты приведены в табл. 2, где имеются как величины ВД 50 f так и терапевтические индексы.

Таблида2 Анальгётическое действие

.0.,Tl

Соединение ЕДурр.о.,(Терапевтический

11.А.

(по примеру мг/кг индекс Влияние соединений согла;сно. изобретению на уровень кислотности желудочной секреции исследовали на голодных крысах обоих полов весом 170-260 г по методу Shay (Gastroenterology, 5,43 1945). Вычисленные величины и терапевтические индексы приведены в абл. 3. Таблица 3

Спосов получения производных пиразоло

Атропин

(LDso

200 мг/кг)

Проглумид

(LD5o

2774 мг/кг)

Циметидин

(LDsD

470 мг/кг)

11,38 9,4

л1017171

Антиперистальтическое действиека и длину участка тонкого кишечника,

новых соединений общей формулы i ис заполненного углем. Каждую дозу проследователи на . Исследуемыеверяли на.10 мыиах. В качестве сравсоединення вводили орально в различ-нительного соединения использовёши

ных дозах и через jiac после этого ,спапаверин (1-Ог4 диметрксибензил)Вводили 10%-ную су зпензию угля. Еще6,7-диметоксиизохинолин. Пол через 20 мин животных умерщвляли иченные результаты приведены в

измеряли длину тонкого кишечни-табл. 4. Угнетение перистсшьтики

Соединение .о.,I Терапевтический (по пцжмеру мг/кг I индекс

34545 - опытов соединения общей формулы 1 и их соли с кислотами могут найти

Т а б л и ц а 4 -, терапии, преимущественно как действующие начала анальгетических препаратов.