Способ получения рацемического или оптически активного 4-замещенного 1,3,4,5-тетрагидро-2н-1,4-бензодиазепин-2-она Советский патент 1982 года по МПК C07D243/18 A61K31/5513 

значения, чем алканоильная группа с I- атомами углерода ; R. - незамещенный фенил или замещенный галоидом. Способ заключается в том, что ра цемическое или оптически активное производное 1 ,ЗЛ.5-тетрагидро-2Н- 1 ,4-бензодиазепин-2-она общей формулыгде R,R и R. имеют указанные зна чения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ЛрС(Ml где RJ имеет указанные значения; X - галоид или алкоксигруппа, с последующим выделением целевого продукта или аммонолизом, когда R3 галоидкарбонильная группа, и выделением целевого продукта. При этом, процесс осущестфяют в присутствии акцептора кислоты. Если в соединении общей формулы (III) X обозначает галоид, то реакцию осуществляют предпочтительно в присутствии акцептора кислоты для т го, чтобы обеспечить быструю и полную реакцию. В качестве акцептора кислоты может быть использовано, например, неорганическое основание такое как окись металла, лучше окис щелочноземельного металла (например окись магния), бикарбонат щелочного металла, такой как бикарбонат натрия, карбонат щелочного металла, та кой как карбонат калия, или третичное органическое основание, такое как пиридин или триэтиламин и др. Количество акцептора кислоты аге та можно варьировать в широких пределах, однако используют, по крайне мере, в количестве, необходимом дл связывания кислоты, образующейся при реакции. Реакция проводится в органическом растворителе, инертном относительно данной химической реак ции. В зависимости от растворяющей способности исходных веществ, эта органическая жидкость может служить либо растворителем, либо суспендирующим агентом. Из этих органических, жидкостей должны быть упомянуты, например, галоидированные углеводороды (хлороформ, четыреххлористый углерод, метилен хлористый, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен и другие), ароматические углеводороды (бензол или толуол), кроме того ацетон, эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид,диметилсульфоксид и др. . Температура реакции может варьировать в широких пределах, например, между О и 180°С, но реакцию предпочитается проводить при комнатной температуре. Время реакции варьируют в зависимости от исходных веществ, растворителя и температуры , и оно составляет 1-12 ч, предпочтительно 3-6 ч. Реакционная смесь может быть обработана различными методами, в зависимости от природы исходных веществ, конечного продукта и растворителя. Ее можно обработать, например, удалением солей фильтрованием и упариванием фильтрата досуха и т.д. Чистота полученных веществ определялась тонкослойной хроматографией. Структура продуктов подтверждалась данными ИК- или ЯМР-спектроскопии, или масс-спектрометрии. Пример 1. 1-Метил- -этоксикарбонил-5-фенил-7 хлор-1,3,,5 тетрагидро-2Н-1 , +-бензодиазепин-2-он. 2,8 мл (0,02 моль) триэтиламина прибавляют к раствору 5,73 г (0,02 моль) 1-метил-5-фенил-7-хлор 1,3,,5-тетрагидро-2Н-1 .{-бензодиазепин-2-она в 30 мл хлороформа, а затем прибавляют раствор 2 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 10 мл хлороформа при перемешивании при комнатной температуре. После 3 ч перемешивания к реакционной смеси Прибавляют 1, мл (0,01 моль) триэтиламина и раствор 1 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 5 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают еще 2 ч, а затем упаривают досуха в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 6,7 г (92,5) кристаллического 1-мети л- 4-этоксикарбонил- 5- фенил- 7-хлор1,3,,5 тетрагидро-2Н- 1 , -бензодиазепин-2-она, т.пл. 173-17 С. Вычислено,%: С 63,6; Н 5,3; N 7,8 C.gH. НайденоД: С 63,5; Н 5,5; N 7,9 Аналогично получают следующие соединения. Пример 2. -Этоксикарбони -5-фенил-7-нитро-1,3,,5-тетрагидр -2Н-1 , -бензодиазепин-2-он. Выход 75%, т.пл. 130-132С (пос перекристаллизации из этанола). Вычислено,: С 60,8; Н k,8; N 11,,, Найдено : С 60,9; Н 5,3; N 11, Пример 3. 1-Метил- -трет-бутоксикарбонил-5-фенил-7-хлор-1,3,,5-тетрагидро-2Н-1,-бензоди азепин-2-он. Выход 90, т.пл. 177-178°С (из этанола). Вычислено,: С б5,2; Н 6,0; C HjjOjNj Ce НайденоД: С 65,2; Н 6,2; N 6,9. Пример 4. «-трет-Бутоксикарбонил-5-фенил-7 нитро-1 ,3,,5 -тетрагидро-2Н-1,-бензодиазепин-2-он. Выход 65,2%, т.пл. 138-139 0 (и этанола). Вычислено,%: С 62,7; Н 5,5; : N 11,0С21 2i 05-N,, Найдено,.: С 63,2; Н 5,8; N 10, Пример 5- Т-Метил-+М-хло бензилоксикарбонил-5-фенил-7-хлор 1 , 3 ,,5 тетрагидро-2Н-1 ,4-бензоди азепин-2-он. Выход 82,3%, т.пл. 153-15 С (из этанола). Вычислено,%: С 63,3; Н 4,4; N 6 С24Н2о05М2 СС Найдено,%: С 63,3; Н 5,0; N 6, Пример 6. -И-Хлорбензилоксикарбонил-5-фенил-7-нитро-1,3, -тетрагидро-2Н-1,-бензодиазепин-2-он, Выход 67,8%, т.пл. 203-205С (из этанола). Вычислено,;: С 61,2; Н i,0; N 9 C2, се Найдено,;«: С 61 ,5; Н i+J; N 9J Приме р.. 7. Т-Метил- -менти оксикарбонил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,, -тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиа епин-2-он. 0,2 г окиси магния и 1,21 г (0,0055 моль) ментилоксикарбонилхл рида прибавляют к раствору 1,3 г (0,005 моль) 1-метил-5-фенил-7 хлор.-1,3,,5-тетрагидро-2Н-1 , -бензодиазепин-2-она в 20 мл ацетона, и смесь перемешивают в течение всей ночи. На следующий день к смеси добавляют активированный уголь, суспензию фильтруют, а фильтрат упаривают досуха. Маслянистый остаток растворяют в 20 мл этилацетата, раствор встряхивают 3 раза по 5 мл с . 0,1 Н. соляной, кислоты, органический слой промывают водой до нейтральной реакции, затем высушивают сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Остаток смешивают с гексаном и нерастворимую часть отфильтровывают. Получают 0,82 г 1-метил- -метилоксикарбонил-5-фенил-7-хлор-1,3, ,5-тетрагидро-2Н- 1, 4-бензодиазепин-2-она, плавящегося при Il -1+Л,5С. Полученное вещество перекристаллизовывают из смеси этанола и воды. Аналогично получают следующие соединения. Пример 8. 1-Метил-4-ментилоксикарбонил-5-фенил-7-нитро- 1 ,3 ,, 5-тетрагидро-2Н- 1 ,4-бензодиазепин-2-он. Реакцию проводят в абсолютном тетрагидрофуране. Выход 39%, т.пл. 206-207°С (из этанола). Пример 9- -Ментилоксикарбонил-5-фенил-7-хлор- 1 ,3,,5-тетрагидро-2Н- 1 , -бензодиазепин-2-Сп. Реакцию проводят в ацетоне. Выход 57%, т.пл. 220-222°С,. Пример 10. 1-Метил- -аминоацетил-5-фенил-7-хлор-1,3, ,5-тетраГИДРО-2Н- 1 ,4-бензодиазепин-2-он. 2,8 г (13, ммоль) бензилоксикарбонилглицина суспендируют в 27 мл сухого эфира и к суспензии при 0°С добавляют частями 3 г (15 ммоль) пятихлористого фосфора. Смесь перемешивают в течение 20 мин, а после этого к полученному раствору по каплям прибавляют раствор 2,86 г (10 ммоль) 1-метил-5-фенил-7-хлор-1,3,, 5-тетрагидро-2Н-1, А-бензодиазепин-2-она в 15 мл сухого тетрагидрофурана, содержащего 9 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают на ледяной бане в течение 6 ч и выпаривают досуха в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в -100 мл хлоре7форма, хлороформный раствор промывают водой 3 раза по 50 мл, 50 мл раствора бикарбоната натрия один ра и снова водой, высушивают и упаривают досуха в вакууме. Маслянистый остаток заливают эфиром и вещество затвердевает. Получают i,28 г (90%) 1 -метил- -{N-бензилокси-карбониламиноацетил)-5 фвнил-7 хлор-1,.5 -тетрагидро-2Н-1 , -бензодиазепин-2-она, т.пл. 158-1бО°С. ВычисленоД: С 65,2; Н 5,1; N 8, С2бН2404М%Се Найдено,%: С 65,5; Н ,9; N 8,921 мл раствора 5 н. бромистоводо родной кислоты в ледяной уксусной кислоте смешивают с t,2f г(8,9 ммол указанного вещества и смесь перемешивают при комнатной температуре в чение 0,5 ч. После этого к раствору прибавляют сухой эфир (60 мл), при этом выделяется бромгидрат продукта Отфильтрованное вещество растворяют в 10 мл воды и раствор подщелачиваю (рИ 8) концентрированным раствором аммиака. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают холодной водой, высушивают и перекристаллизовывают из 6 мл бензола. Получают 2,+4 г (79,6%) 1-метил-4-амино-ацетил-5-фенил-7-хлор-1,3,,5-тфтрагид РО-2Н-1 , -бензЬдиазепин-2-она, т.пл. 158-1бО С. Вычислено,%: С 62,8; Н 5,3; N 12,25. ,, Найдено,%: С б2,8; Н 5.3; N 12,3 Пример 11. 1-Метил-А-хлорацетил-5-фенил-7 хл9Р 1,3,,5 тетра ГИДРО-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он. 3 г окиси магния добавляют к раствору 2,87 г (0,01 моль) 1-метил -5 Фенил-7-хлор- 1,3,4,5 тетрагидро-2Н-1,-бензодиазепин-2-она в 30 мл хлороформа .и к энергично перемешиваемой смеси прибавляют раствор 1,2 мл (0,018 моль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 20 мл хлороформа. После 3 ч перемешивания при комнатной температуре соль магния отфильтровывают, промывают 20 мл хлороформа и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток кристаллизуют из ацетона. Получают 2,68 г (81,4%) 1-метил-4-хлорацетил-5 Фенил-7 хлор-1 ,3,4,5 тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она, т.пл. 197-200 С. Вычислено,I: С 59,75; Н 4,4; N 7,65. Q eHieOcLNifНайдено,;g: С 59,7; Н 3,9; N 7,7.Аналогично получают следующие оединения. Пример 12. 1-Метил-+-ацетил5-фенил-7-хлор-1,3, ,5-тетрагидро2Н-1 , -бензодиазепин-2-она. Выход 7,5%, т.пл. 201-203С (из этанола). Вычислено,%: С б5,7; Н 5,2; N 8,5 С йЧитОг гСС Найдено,,: С б5, Н 5,2; N 8,5Пример 13. -Ацетил-5-феил-7 нитро-1,3 ,5 тeтpaгидpo-2H1 ,Ц-бензодиазепин-2-он. Выход 98, т.пл. 258-2бОС (из цетонитрила). Вычислено,%: С б2,7; Н 4,6; 12,95 7 H... Найдено,: С 62,6; Н 4,7; Н 12,75. П р и м е р Н. 1-Метил-4-феилачетил-5-фенил-7-хлор-1 ,3,,5тетрагидро-2Н-1,-бензодиазепин2-он. Выход 9,7%, т.пл. 228-231 0 (из танола). Вычислено,%: С 71,25; Н 5,2; 6,9. С2.4Н Найдено,: С 71,25; Н 5, N 6,9. 15. 1-Метил -4-(оПримерхлорбензоил) -5-фенил-7-хлор-1,3, +, 5етрагидро-2И-1,А-бензодиазепин-2он. Выход 88%, т.пл. 250-253 С (из цетонитрила). Вычислено,%: С ,95; Н А,3; 6,6. Ci,,j.Ce Найдено,%: С ,95; Н 3,7; N 6,5. Пример 16. 1-Метил-4-(К лорбензоил) -5-фенил-7-хлор-1,3, 4,5етрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин2-он. Выход 96,5%, т.пл. 238-2 40 0 (из етонитрила). С ,95; Н i4,3; Вычислено,: 6, ,3,Ce , Найдено, С 64,74; Н 4,3; N 6,7. Пример 17. 1-Метил- -формил5-фенил-7-хлор- 1 ,3,4,5-тетрагидро2Н-1,-бензодиазепин-2-он. К раствору 1, г (5 моль) 1-метил5-фенил- 7-хлор- 1 ,3 ,4,5-тетрагидро2Н-1 ,4-бензодиазёпин-2-она в 5 мл лopбe feoлa прибавляют 6 мл этилформиата и рекационную смесь кипятят в течение 3 Ч; После этого раствори тель упаривают в вакууме и маслянис тый остаток переводят, в твердое состояние обработкой его 20 Ал сухого эфира. Получают 108 г (68,6) 1-метил-«-формил-5-фенил-7-хлор-1,3,t, 5 -тетрагидро-2Н-1 , «-бензодиазепин-2-она, т.пл. 1б7-1б9С. Температур плавления не изменяется после - пере кристаллизации из эVaнoлa. ВычисленоД: С (,8, Н ,8; N 8, Cl7 5-02. НайденоД: С 63,0; Н 5,9; N 8,9. Аналогично получают следующие со динения. Пример 18. 4-Формия-5 Фени -7-нитро-1,3,,5 тетрагидро-2Н- 1 ,-бензодиазепин-2-он. Выход 90,7, т.пл. 258-261 С (из ацетона). Вычислено,: С 61,7; Н k,2; N 13,5. Н 3 Найдено,%: С 62,0; Н «4,2; N 13,3 Пример 19. -Формил-5 Фени -7-амино- t ,3,,5 Тетрагидро-2Н-} ,-бензодиазепин-2-он. Выход 67,5%, т.пл. 239-24l°C (из 95%-ного этанола). Вычислено,: С 68,31; Н 5,37; N 1,9«C gH 5-0-2.3 Найдено, С 63,0.0; Н ,95; N 1«,б5. Следующие соединения получают аналогично описанному в примере 11. Пример 20. Т-Метил- -акрил оил- 5-фенил- 7- хлор-1 ,3, , 5 тетрагид РО-2Н-1 , -бензодиазепин-2-он. Выход 85,2%, т.пл. 1б9-171°С (из этанола). Вычислено,;|: С 66,96; Н 5,03; N 8,22. Найдено,%: С 67,26; Е 5,09; N 8,. Пример 21. -Акрилоил-5-фенил-7-нитро-1,3,,6-тетрагидро-2Н-1,-бензодиазепин-2-он. Выход 72,6%, т.пл. 225-227 с (из этанола). Вычислено,%: С 6,09; Е ,48; N 12,Н. Найдено,%: С б ,25; Н it,65; N 12,32. Пример 22. Ц-Циклопентиларбонил-5-фенил-7-нитро-1,3,,5етрагидро-2Н-1 ,|-бензодиазепин2-он. Выход 80,0%, т.пл. 2 8-251 С (из талона). Вычислено,%: С 66,48; Н 5,58; 11 ,08. CjlHl-I N Найдено,%: С 66,50; Н 5,22; 10,8А. Пример 23. 1-Метил- -циклоентилкарбонил-5-фенил-7-хлор-1,3,, -тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин2-он. Выход 80,0%, т.пл. 229-232 С (с разл.). Вычислено,%: С 69,01; Н 6,06; 7,32. C2.,Ce Найдено,%: С 68,68; Н 5,75; 7,30, Пример 2. Т-Метил- -цикогексилкарбонил-5 Фенил-7-хлор1,3,4,5fтетрагидро-2Н-1,4-бензоиазепин-2-он. Выход 74,7%, т.пл. 189-191 С (из танола). Вычислено,%: С 69,60; Н 6,25; N7,06. СагН2502.%сг Найдено,%: С 70,00; Н 6,20; N 7,18. Пример 25. 4-Циклогексиларбонил-5 Фенил-7-хлор-1,3,4,5 тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин2-он. Выход 70,0%, т.пл. 181-183 С (из этанола). Вычислено,%: С 69,01; Н 6,06; N 7,32, Ca,i..N2.Ce Найдено,%: С 69,35; Н 5,85; N 7,04. Пример 2б. 4-Хлоркарбонил-5 фенил-7-хлор-1,3,4,5 тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. 0,84 г сухого твердого бикарбоната натрия добавляют к суспензии 1,36 г (5 ммоль) 5-фенил-7-хлорi ,3,,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 60 мл абсолютного Гензола и к смеси при. 10-15 С прибавляют по каплям 15 мл 10%-ного раствора фосгена в бензоле. Смесь перемешивают при 10-15 С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Неоргани 1еские соли отфильтровывают и промывают 50 мл ацетона. Органическую часть упаривают и сухой остаток перекристаллиз вывают из бензола. Получают 1 ,08 г (6,5%) «-хлоркарбонил-5-фенил-7 хл 1(3,+, 5 тетрагидро-2Н-1 ,-бензодиаз пин-2-она, т.пл. I8l-l8+ c. Аналогично получают следующие со динения. Пример 27. 1-Метил-t-хлоркарбонил-5-фенил-7-хлор-1,3,,5-тет рагидро-2Н-1 ,-бензодиазепин-2-он. Выход 9U, т.пл. 186-187 с (из бензола). Пример 28. (-)-1-Метил- -хлоркарбонил-5-фенил-7-хлор-1 ,3 , t, -тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Исходное вещество: {+)-1-Метил-5-фенил-7-хлор- 1 ,3,+,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Выход 67,5, т.пл. 201-203,5 С (из ацетона). Ю -6k(,Sf (с 1 , хлороформ) . Пример 29. (-)-1-Метил-i -карбомоил-5-фенил-7-хлор-1,3,,5-тетрагидро-2Н-1,-бeнзoдиaзeпин-2-oн. 2,1 г (7,32 ммоль) (+)-1-Метил-5-фенил-7-хлор-1,3,,5-тетр1гидро-2Н-1 ,+-бензодиазепин-2-она растворяют в 20 мл бензола. К раствору пр бавляют 1,26 г твердого бикарбоната натрия, а затем по каплям прибавляют при 10-15 С 22 мл 10 -ного рас вора фосгена в бензоле. Смесь перем шивают в течение 2 ч, затем прибавляют 10 мл 10 -ного раствора аммиак в метаноле в смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ноч Выделившиеся неорганические соли отфильтровывают и отфильтрованный осадок промывают бензолом. Фильтрат упаривают досуха в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этанол Получёют 2,12 г (87,5) (-)-1-метил -4-карбомоил-5-фенил-7-хлор-1,3,,5 -тетрагидро-2Н- 1 . -бензодиазепин-2-она, т.пл. 2U-217°e. fc(.). -616, (с 1, хлороформ). Пример 30. 1-Метил-i-карбо моил-5-фенил-7-хлор-1,3,,БтетраГИДРО-2Н- 1 , -бензодиазепин-2-он. Суспензию 1,7 г (,87 ммоль) Т-метил- i -xлopкapбoнил-5-фeнил-7-xлop- 1 , 3 ,,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бен зодиазепин-2-она в смеси 3,5 мл концентрирс ванного раствора аммиака И 6 мл метанола перемешивают при комнатной температуре .в течение ночи. Смесь разбавляют 30 мл воды, выделившийся сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола без высушивания. Получают 1,16 г (72) 1-метил-4-карбамоил-5-фенил-7-хлор-1,3, ,5-тетрагидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она , т.пл. 21 2-215 С. Пример 31. 1-Метил-1-трифторацетил-5-фенил-7-хлор- 1 ,3 , , 5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Соединение получают аналогично описанному в примере 11. Из 2,87 г (0,01 моль) 1-метил-5-фенил-7-хлор-1,3,,5-тетрагидро-2Н-1,-бензодиазепин-2-она получают 3,07 г(80,0), т.пл. 1-метил- -трифторацетил-5-фенил-7-хлор-1,3,,5-тетрагидро-2Н-1 ,-2-с5на 1б7-1б8 с (из этанола) . П р и м ер 32. i-Трифторацетил-5-фенил-7-нитро-1 ,3 ,+,5-тетрагидро-2Н-1 ,«-бекзодиазепин-2-он. Способ получения тот же, что и в примере 31 Исходное соединение 5-фенил-7-нитро-1 ,3,4,5-тетрагидро-2Н-1 ,А-бензодиазепин-2-он. Выход 9,2, т.пл. 180-182°С (из ацетонитрила). Продукты следующих примеров получают тем же способом, что и в примере 1. Пример 33- 1-Метил- -метилоксикарбонил-5-фенил-7-хлор-1,3,,5-тетрагидро-2Н- 1 ,-бензодиазепин-2-он. Исходное соединение 1-метил-5-фенил-хлор-1,3, , 5-тетрагидро-2Н-1,+-бензодиазепин-2-он. Выход 89,6, т.пл. 153-15 С (из метанола). Пример 1-Метил-А-метилоксикарбонил-5-фенил-7-нитро-1 ,3,+, 5-тетрагидро-2Н- 1 ,4-бензодиазепин-2-он. . Выход 93, т.пл. 239-2 40 С (из ацетонитрила). П р и м е р 35- -Метилоксикарбонил-5-фенил- 7-хлор-1 ,, ЗтетраГИДРО-2Н- 1 , -бензодиазепин-2-он. Исходное соединение 5 Фенил-7-хлор-1 ,3,,5-тетрагидро-2Н- 1 ,-бензодиазепин-2-он. Выход 90,, т.пл. 168-170 С (из метанола).