Способ получения диэтилового эфира @ -(2-хлорэтил)- @ -нитрозоуреидо @ -1-этилфосфоновой кислоты Советский патент 1987 года по МПК C07F9/40 A61P35/00 C07C275/68 

1

Изобретение относится к способу получения нового химического вещества, в частностиd (2-хлорэтил -К-нитрозоуреидо -1-этилфосфоновой кислоты формулы

CHj NO

V-CH -NH C-N-CH,CH,CE () /IIч

0 0

который может найти применение в медицине ,

Цель изобретения - разработка способа получения соединения формулы (I), который по сравнению с известным соединением обладает более высокой активностью и меньшей токсичностью.

Пример 1, Получение рацемического диэтилового эфира с.(2- -хлорэтил) N-нитрозоуреидо - -этилфосфоновой кислоты,

П р и м е р 2, Стадия А, Диэтило- вый эфиро1 (2-хлорэтил)-уреидо7- этилфосфоновой кислоты.

Раствор 46,65 г (0,26 моль) диэтилового эфира cf. -аминоэтилфосфоно- вой кислоты в 400 мл хлороформа охлаждают до О при перемешивании и добавляют стехиометрическое количество свежеотогнанного р-хлорэтилизо- цианата (22,5 мл или О, 26 моль). Тёмпе ратура достигает 15°С, Перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре, затем концентрируют раствор выпаривая хлороформ, при пониженном давлении без нагревания.

г продукта, полученного в масла, используют в сыром

Стадия Б, Диэтиловый эфирс -- - - (2-хлорэтил)-К-нитрозоуреидо --1 - этилфосфоновой кислоты,.

Раствор 35,4 г (0,12 моль) полученного на стадии А продукта в 200 мл муравьиной кислоты охлаждают до 5°С при перемешивании. Добавляют избыток нитрита натрия (15 г, 0,22 моль) частями в течение 30мин.

Перемешивают еще 30 мин при 10°С, затем концентрируют в вакууме при температуре ниже 30-40°С, Поглощают маслянистый осадок смесью воды-хло- ристого метилена в количестве 400- 200 мл. Декантируют, экстрагируют снова 200 мл . Промывают органическую фазу 100 мл воды, насы- тенной углекислым газом до концентрации 10%, затем 300 мп воды. Су- тат, концентрируют. Полученные кристаллы тщательно поглощают в небольшом количестве изопропилового эфира. После осушивания получают 29 г целевого продукта. Перекристал- лизовывают из 750 мл этилового эфира при флегме.

Выход 52%. Т.пл. 85°С.

ИК, см : (NH) V(CO) соответственно 3220; 1720.

ИМ (8): 1,20-1,80, п, 1Н; 3,40- 3,70, т, 2Н; 3,90-5,00, та, 5Н; 7,40, п, 1Н,

Соединение (I) испытывалось на способность удлинять выживаемость мьшей, носителей опухолевых клеток, инокулированных интераперитонально (ИП) или орально (ОП).

Сравнительные данные по активности соединения (I) с известным N, N- бис-(2-хлорэтил)-К-нитрозамочеви- ной (ВСШ) на лейкомию Р 388 у мышей СД25 1 (имплантация 10 клеток) представлены в табл. 1.

Таблица I

Контроль - необработанные животные .

Как видно из табл. 1, процент выживаемости выше и отношение актив ных доз ОП/ИЛ лучше для соединения

(I).

Антиметастатическая способность соединения (I) измеряется coKfianie

40,5±19,9

Число метастаз,

N

30

Первая обработка на следующий день после инокуляции.

Как видно из табл. 2 соединение (I) препятствует образованию метастаз.

Влияние известного соединения (BCNH) и соединения (I) на кроветворную способность у мышей по отно- тению к необработанным животным оценивается расчетом элементов периферической крови и костного мозга (бедренная кость) и обнаружением разведенных клеток, содержащихся в костном мозге, и представлено в

ТаблицаЗ

Контроль

11,75 моль/ /кг - I 0 (BCNH)

5-10 100%

1,55.-10 (-47%) 31% (-69%)

3030244

нием числа и веса легочных метастаз-, по отношению к неподвергнутым лечению животным.

Антиметастатическая активность соединения (I) на образование очагов легочных метастаз после внутри- мьшгечной инъекции клеток карциномы Льюиса приведена в табл. 2. Таблица 2

10

10

Продолжение табл.3

7,93 моль/ 2, (-Й7%)

-S

/кг-10

(Соединение (I))

(-58%)

Результаты показывают, что через 3 дня после ИП-введения самый низкий уровень концентрации раковых клеток .

Результаты получень при использовании эффективной дозы для ВСШ (11,75 моль/кг-10) и соединения (1) (7,93 моль/кг-10 .

Влияние токсичного действия соединения (I) и известного BCNH на печень определяется путем измерения ге патитного фермента аланина амино- трансферазы (SGPT) в сыворотке крыс Лонг Эванс.

Нормальная концентрация в крови указанного фермента от 7,5 до I 9 меж. ед./л.

5130302А6

Результаты действия BCNH и соеди- гепатитного фермента у крыс Лонг нений (I) на уровень циркулирующего , Эванс приведены в табл. 4.

Таблица 4

всш (ип)

14,1 моль/кг

Соединение (I)

(ИП) .5

9,5 моль/кг -Ш

Контрольные

животные

Среднее значение, полученное от 2-4-х отдельных измерений.

Соединение (I) не имеет гепотит- ной токсичности.

Токсичные данные LDg соединения (I) и BCNH соответственно (при ин- тераперитонеальном введении) составляет 60,1 и 26 мг/кг.

Указанные результаты свидетельствуют о том, что соединение (I) является по сравнению с известным соединением ВСШ более активным и менее токсичным.

Формула изобретения

Способ получения диэтипового эфира (2-хлорэтил)-Н-нитрозоСоставитель С.Полякова Редактор М.Бланар Техред И.Попович Корректор А.Зимокосов

Заказ 1227/57 Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

27,3

10,2 12,6

22,7

9,2 10,5

уреидо - -этилфосфоновой кислоты 25.формулы

Г-Э г / Р-СН -NH-C-N -СН-СИ.Сг X и II г 1 с„н,о о о

S

отличающийся тем, что диэтиловьй эфир 1-аминоэт йлфосфо- новой кислоты обрабатывают р-хлор- этилизоцианатом при температуре от О до 25 С в галоидуглеводороде, полученный при этом диэтиловый эфир (2-хлорэтил)-Ы-уреидо}-зтилфос- фоновой кислоты обрабатывают нитритом натрия в муравьиной кислоте.

Изобретение касается фосфор- органических соединений, в частности способа получения диэтилового эфира el (2-хлорэтил-Ы-нитрозоуреидо - -1-этилфосфоновой кислоты (ЭФ), который обладает активностью против злокачественных опухолей и может быть использован в медицине. Цель - создание соединений указанного класса, обеспечивакядих лучшую активность и меньшую токсичность. Синтез ЭФ ведут из дизтилового зфира 1-ами- йозтилфосфоновой кислоты и р-хлор- зтилизоцианата при 0-25 С в среде галоидуглеводорода (СНС) с после- дую1цей обработкой NaNOj в среде НСООН. Испытания ЭФ показьгоают, что он в сравнении с известной Ы,К-бис- -(2-хлорэтил)К-нитрозомочевиной оказывает лучшее действие на лейко- мию Р-388, процент выживаемости составляет 534 против 503. Токсичность: составляет 60,1 против 26 мг/кг. 4 табл. СО 00 о оо о tsD 4