Способ получения производных сульфокислот 1,2-дигидрохинолина Советский патент 1983 года по МПК C07D215/12 A61K31/4709 A61P39/06 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬФОКИСЛОТ 1,2-ДИГ ИДРОХ 1НОЛИНА

где Z HZ - независимо друг от друга водород или остатки формулы

(vn)

подвергают сульфированию для введения I группы сульфокислоты с 1 мол. экв, для введения 2 групп сульфокислоты с 2 мол.экв., для введения 3 групп сульфокислоты с 3 мол.экв. и для введения 4 групп сульфокислоты с 4 мол.экв. серной кислоты или олеу ма и/или сульфохлорированию для введения 1 группы сульфохлорида с 1 мол.экв., для введения 2 групп сульфохлорида с 2 мол.экв, для введения 3 групп сульфохлорида с Змол.экв и дЯя введения 4 групп судьфохлорида с 4 мол.экв. хлорсульфоновой кислоты и полученные соединения выделяют в свободном виде или переводят в их соли взаимодействием с гидратами щелочных металлов или в сульфоамиды взаимодействием их с аммиаком.

Пример 1. 358 г б,б-метиле-бис(2,2,4-тримвтил-1,2-дигидрохинолина) растворяют в1000 г 9б%-но серной кислоты и смесь перемешивают при 80-95°G до образования прозрачноI го раствора, после чего ее вливают в насыщенный раствор хлористого натрия. Реакционная смесь охлаждается ,и при этом выпадает осадок б,б-метилен-бис(2,2-диметил-4-метансуЛьфокислота-N-l,2-дигидрохинолин), захватывающий количество хлористого натрия. Для очистки сырого продукта его смешивают с водной суспензией эквимолекулярного количества гидроокиси кальция и растворимую в воде кальциевую соль дисульфированного продукта отделяют путем фильтрования, а к водному раствору добавляют эквиМолекулярное количество хлористого натрия. Выпадающий осадок карбоната кальция отфильтровывают, а образующийся б,б -метилен-бис(2,2-диметил-4-метансульфокислота-Ма- 1,2-дигидрохинолин) выделяют после упаривания водного раствора. При желании полученный продукт можно перекристаллизовать из смеси воды и метанола, взятых в объемном соотношении 1:1.

Выход 5,05 г.

Рассчитано: мол. вес 562,5 11,38%

Найдено: мол. вес.559,5 10,82%.

Пример 2. В колбе,снабженной мешалкой, термометром, газоотводной трубкой и капельной воронкой, перемешивают раствор 358 г 6,6 -метилен-бис(2,2,4 триметил-1,2-дигидрохинолина) в 1500 г метйленхлорида.

При охлаждении и переме1аивании к раствору добавляют 350 г хлорсульфокислоты, поддерживая температуру рав ной 5-20С. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре до прекращения выделения газообразного хлористого водорода, после чего ее выливают на 300 г измельченного льда и отсасывают на фильтре выпадающий в осадок 6,6-метилен-12,2-диметил-4-метансульфохлорид-1,2-дигидрохинолин-2 ,2,4 -триметил-1, 2 -дигидрохинолин Л

365 г полученного таким способом сырого моносульфохлорида кипятят с 15%-ным водным раствором гидроокиси натрия до тех пор, пока рН раствора не будет равным 7,2. Выпадающую в осадок натриевую соль мрносульфокислоты после охлаждения отделяют и очищают через получением кальциевой воли по способу в соответствии с примером 1.

Получают 345 г б,б-метил-(2,2-диметил-4-метансульфокислота-Ма-1,2-дигидрохинолин-2,2,4-триметил-1 ,2 -дигидрохинолина). 1ример 3. 36 5 г полученного по способу в соответствии с примером 2,6,6-метилен-(2,2-диметил-4-метансульфохлорид-1,2-дигидрохинолин-2,2,4-триметил-1 ,2-дигидрохинолина) растворяют в 500 мл воды и добавляют к полученному раствору при перемешивании 300 мл 20%-ного раствора гидрата окИси аммония. Смесь нагревают до 70°С. При ее охлаждении выпс1дает осадок 6 ,6-метилен-(2,2-димет-ил- 4-метансульфоамид-1,2 -дигидрохинолин-2,2,4-триметил-1 ,2 -дигидрохинолина) , который отсасывают на фильтре и перекристаллиэовывают из смеси метанола и воды, взятых в объемном соотношении 1:1.

Получают 315 г продукта, мол.вес которого, определенный с помощью эбуллиоскопии, равен 437 (рассчитанный мол. вес равен 441),

Указанные соединения могут вводиться в организм перорально или парентерально в виде соответствующих препаратов. Эти препараты содержат в качестве активного вещества одно или несколько полученных соединений.

Активность соединений в соответствии с изобретением определяется in vitro, для чего измеряется их ингибирующее действие на полимеризацию акриловой кислоты при 60°С и сравнивается с аналогичным действием 3,5-ди-трет.бутил-4-окситолуола (БОТ) и L-аскорбиновой кислоты. Тем самым определяется способность соединений к связыванию радикалов.

Необходимое для полимеризации время для каждого из случаев составляет, ч: Контрольный опыт 16 вот, 0,02%.120 L-эскорбиновая кисг лота,,0,02%18 МДТХ-дисульфокислота, 0,02%400 Из проведенных на мышах опытов по определению острой токсичности соединений установлено, что в случа солей щeлoчнoэe 4eльныx металлов мон и дисульфокислот соответственно моно- и дисульфоамидных производных при однократном введении их в количестве 5 г/кг смертность в течение 10-дневного периода составляет 0%,. т.е. выше 5 г/кг. При парентерально введении (доза 3 г/кг) смертность составляет 0%. Проводившиеся в тече ние 90 дн. испытания на токсичность показывают, что при введении в орга низм соединений в количестве 250 кг/кг веса подопытного животного они не оказывают токсического действия. Новое действие соединений, полученных предлагаемым способом исслед валось вначале при облучении всего организма подопытного животного. В качестве подопытных животных и пользовались мыши со средним весом 20-22 г по 8 самцов и 8 самок в каж дой группе. Все тело контрольной гр пы животных облучалось дозой 7 ги. Тем Мышам,на которых изучалось; де ствие соединений, в течение 10 дн.в дили перорально новое антиокислител ное средство в количестве 0,5 г/кг в день. После окончания курса лече.НИН все тело подопытных животных об лучалось дозой 7 ги. Существенной разницы в действии различных водорастворимых антиокислительных актив ных веществ не наблк далось. В резул тате опытов установлено, что по истечении месяца из контрольной групп в живых остались две мыши, тогда ка из группы мышей, прошедших курс леч ния, в живых осталось в среднем 12 мышей. Для Х -распределения это дает р 0,001. В случае мо дификационный фактор равнялся 3,5. Модификационный фактор (МФ) означает отношение смертности животных, -Прошедших курс лечения. Перед облучением подопытных животных OLgp-дозо (предпочтительно за 2 ч) им вводили парентерально 1000 мг/кг живого веса натриевой соли МТДХ-дисульфокислоты. Защитное действие соединений при этом составляло 100%. Этот результат важен, так как известные радиозащитные соединения, такие, как цистеин, цистамин бета-меркаПто амин, ЛЕТ (S-2-аминоэтил-изотиурони дигидробромид) и S-2/З-амино-пропил-амин )-этилтиофЬсФорная кислота (WP-2721)эффективны только при субтоксичных дозах, а продолжительность их действия после введения очень мала. Известно, что соединения, обладающие радиозащитными свойствами, лучше защищают клетки здоровых тканей, чем клетки злокачественных опухолей. У соединений в соответствии с изобретением концентрация плазма водорастворимого антиокислителя на порядок выше, чем соответствующая величина МТДХ. При определении кон;центрации плазмы в ней наряду с неразложившимся соединением, являющимся, по-видимому, первым метаболитом, обнаружен Также МТДХ, образовавшийся в результате десульфирования. При этом МТДХ обнаруживался в такой концентрации как будто в организм вводилось не соединение в соответствии с изобретением, а сам МТДХ. МТДХ обнаруживался также и в печени. Радиозащитное действие водорастворимых антиокислителей объясняется тем,что энергия изчлучения концентрируется в первую очередь на веществе, обладающем антиокислительными свойствами и стабилизирующим действием на мембраны, и поэтому образующиеся под действием облучения радикалы и перекиси теряют свою активность в насыщенных кислородом клетках. Новые сульфопроизводные в то время как они защищают здоровые клетки от радиоизлучения, образующиеся при длительном, систематическом введении их в организм МТДХ повышает чувствительность к облучению гипоксимических клеток. Новые активные вещества могут, таким образом, использоваться для лечения всех тех опухолей, для лечения которых с успехом используется МТДХ. В опухолях на стадии их развития до половины жизни и в 1 1етастазах непрерывно возрастает концентрация свободных радикалов и перекисей, обнаруживаемых с помощью электроспинового резонанса (ЭСР.) ,, Канцерогенные вещества, имеющиеся в окружающей среде, играют cy-f щественную роль при возникновении злокачественных опухолей. Эти вещества содержат свободные радикалы или способствуют их образованию в живом рганизме. Можно поэтому ожидать, что оединения с антиокислительными свойствами, нейтрализующие активность радикалов, оказывают антиканцерогенное действие. Благодаря тому, что предлагаемые соединения контролируют реакции свободных радикалов, они могут использоваться для терапевтических и профилактических целей.Это , доказано на модельной системе, в качестве которой использовалось гепатотоксическое и в то же время канцероенноеввещество, а именно диметилсульфо|ссид.

0,3 мл диметилсульфоксида в виде водного раствора вводили парентераль,но или подкожно мышам. При этом в течение 10 дн. 7 из 10 подопытных животных погибали.Если же мышам вводили парентерально или подкожно 100 мг дисульфокислоты или 60 мг- дисульфоамида, растворенных или суспендированных в смеси воды и диметилформамида, то смертность составляла 0%, т.е. наблюдалось 100%-ное защитное действие. Механизм действия новых антиокислительных веществ до конца не выяснен. Тем не менее тормозящее действие их на развитие опухолей убедительно доказано. В присутствии большого количества витамина С бетанафтиламин не вызывает рака мочевого пузыря, а в тех случаях, когда в пищевые продукты добавляются антиокислительные вещества, смертность среди пациентов с раком толстой кишки и раком желудка ниже.

До настоящего времени известные синтетические вещества с ярко выраженными антиокислительными свойствами нельзя было использовать в терапии вследствие их токсичности и неблагоприятных фармакокинетических свойств. Водорастворимые нетоксические и в то же время выс окоэффективные антиокислительные средства могут таким образом применяться не только в терапии, но и для профилактики действия канцерогенных веществ и предшественников (например, бензопирина, диметилбензантрацена, в случае предшественников канцерогенных нитрозоаминов и т.д.), когда канцерогенное действие связано с реакциями свободных радикалов. При этом они могут вводиться в организм перорально или парентерально.

Кроме того, обнаружено, что фармацевтически активные соединения также способствуют снижению или увеличению чувствительности к радиоизлучению в течение периода 30 мин - 6 ч после радиации. Эти соединения повышают токсичность оксигенного эффекта у новорожденных крыс.

вещества, обладающие антиокислительными свойствами, тормозят распад хлоэстеро.ла и могут, таким образом, использоваться при лечении атеросклероза, а также болезней .с наследственной дегенерацией, например болезни Спирмейера-Фогта, или некоторых типо гемолитической анемии новорожденных и церроза печени, т.е. в тех случаях когда при возникновении болезней или их патогенезе играют роль реакции свободных радикалов.

Формула изобретения Способ получения производных сульфокислот 1,2-дигидрохиролина общей формулы

U)

где Х-, и Х2 - водород или остатки

формул

(И)

-SOo -0-Ме

(III)

в последней из которых Me - щелочной металл, и Z - независимо друг от друга водород или остатки формул

C1V)

и

где Х и X 2 имеют указанные значения Х-, и Х2 ,

причем по меньшей мере один из Х) и Хл или в случае наличия также xi и/или Xg,по лйньшей мере один из

-Tf 2 1 5 отличаются от водорода,

о т л и чающийся тем, что 6,6 -метилен-бис- 2,2,4 -триметил- , -1,2-дигидрохинолин ) или его производные общей формулы

где Z иг- независимо друг от друга водород или остатки формулы

(Vll)

СШ

rf

dHHjCНзС -у

н ,

подвергают сульфированию для введения 1 группы сульфокислоты с 1 мол.экв.,для введения 2 сулфокислоты с 2 мол.экв. для введения 3 групп сульфокислоты с 3 мол.экв. и для введения 4 групп сульфокислоты с4 мол.экв. серной кислоты или олеума и/или сульфохлорированию для введения 1 группы суль охлорида с

999008310

1 мол.экв.,для введения 2 группреводят в их соливзаимодействием с

сульфохлорида с 2 мол.экв.для вве-гидратами мелочных металлов или в сульдения 3 групп сульфохлорида сфоамиды взаимодействием их с аммиаком, 3 мол.экв. и для введения 4 группИсточиики информации

сульфохлорида с 4 мол.экв. хлорсуль-принятые во внимание при экспертизе фоновой кислоты и полученные соедине-.5 1. П. Курс органической хиния выделяют в свободном виде или пе-мии. Л., изд-во,Х-Л, 1960, с. 28.