Способ получения 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D237/20 A61K31/50 A61P9/12 

где R имеет вышеуказанные значения, Кд - хлор, бром или метилтиогруппа; А - 1,7,7-триметил-2-бицикло(2,2,1)гептилиденовая группа или замещенная радикалом R бензидиденовая группа, причем Rj - водород, хлор, бром, ме.ТОКСИ-, нитро- или метилсульфонильная группа, в качестве амина используют соединения общей формулы где R-j и R имеют вышеуказанные значения, процесс проводят при 100-200 и в качестве растворителя применяют гексаметилфосфотрнамид с последующим гидролизом полученного продукта формулы R, Wbj где R. , R,jj, R ,j и A имеют вышеуказанные значения, при 20-60с с помощью неорганической кислоты в среде галогенированного или ароматического ., углеводорода. Пример. Получение 4-нитробензилиден-(б-морфолино-3-пиридазилив)-гидразина. С т а д и я А. Получение 4-нитробензилиден-(6 хлор-3-пиридазинил)гидразина. Смесь 14,5 г (0,1 моль) б-хлор-3пиридазинилгидразина, 145 мл этанола и 15,1 г (0,1 моль) 4-нитробензальде гида при перемешивании кипятят в течение 2 ч при противотоке,, после охлаждения реакционную смесь разбавЛяют 75 мл воды. Выделенный осадок отфильтровывают, промывают водой, взмучивают в горячем спирту, снова отфильтровывают и просушивают. Получают 25,4 г 4-нитробензилиден-(бхлор-3-пиридазинил)-гидразина (91,5% от теорет.), температура текучести 290°С (разлагается). Способом, описанным в примере 1 стадия А, получают также аналогичные соединения: 3-нитробензилиден-(б-хлор-3-пиридазинил)-гидразин, температура текучести 297-300°С, 4-мети/1сульфонилбензилиден- (6хлор-3-пиридазинил)-гидразин, температура текучести 282-285 0; 1-метил-1-(б-хлор-3-пиридазинил)2-(4-нитробензш1Иден)-гидразин, температура текучести 272-274с. С т а д и я Б. 4-нитробензилиден-(б-морфолино-З-пиридазинил)-гидразин. Смесь 5,55 г (20 моль) 4-нитробензилиден-(б-хлор-З-пиридазинил) идразинв(полученного в стадии А), 7,66, г (ЬЗ моль) морфолина и 5,5 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты 24 ч нагревают при . После осаждения реакционную смесь разбавляют 56 мл воды, отфильтровывают осадок, промывают водой и затем холодным спиртом и просушивают. Таким способом получают 5,6 г 4-нитробензилиден-(6морфолино-3-пиридазинил)-гидразина(86% от теорет.); температура текучести 245 С (разлагается). Описанным способом из соответственно замещенных бензилиден-(6-хлор3-пиридазинил) -гидразинов получали также следующие аналогичные 6-морфолинопроизводныё (примеры 2-7). П р и м е р 2. 3-Нитробензилиден(6-морфолино-З-пиридазинил)-гидразин, температура текучести (разлагается), выход 63%. Пример 3..4-Хлорбензилиден(6-морфолино-З-пиридазинил)-гидразин, температура текучести (разлагается), выход 71,5%. П р и м е р 4. 4-метоксибензилиден-(б-морфолино-З-пиридазинил)-гидразин, температура текучести 246249°С, выход 89,5%. П р и м е р 5. 4-метилсульфонилбензилиден-(6-морфолино 3-пиридазиНИЛ)-гидразин, температура текучес:ти 288-291 с, выход 57%. П р и м е р 6. Бензилиден-( фолино-3-пиридазинил)-гидразин, температура текучести (разлагается) , выход 78%. П р. и м е р 7. 1-мётил-1-( 6 iNiopфолино-З-пиридазинил)-2-(4-нитробензилиден) -гидразин, температура текучести 225-228°С, выход 87,5%, П р -и м е р 8. 1,7,7-Триметил-2 бицикло(2,2,1)гептилиден-(б-морфолино-3-пиридазинил)-гидразин. С т а д и я А. 1,7,7-Тримети.п-2бицикло(2,2,l)гептилиден-(6-хлор3-пиридазилин) -гидразин. Смесь 15,2 г (0,1 моль) 1-каА форы, 152 МП этанола, 15,2 г (0,105 моль) 6-хлор-З-пиридазинилгидразина и 15,2 мл уксусной кислоты перемешивают 6 ч при температуре противотока, затем отгоняют растворитель и остаток выливают в 152 wn воды. Полученный осадок отфильтровывают, несколько раз промывают водой и просушивают о Таким способом получают г соли 1,7,7-триметил-2-бицикло (2,2,1) гептилиден-(б хлор-3-пиридазйнил)-гидразинуксусной кислоты (90,5% от теорет.). Температура текучести 134137С (после перекристаллизации из 85%-ного водного раствора этанола). С т а д и я Б. Получение 1,7,1триметил-2-бицикло(2,2,1)гептилиден(6-морфолино-З-пиридазинил)-гидразина Смесь 33,9 (0,1 моль) соли 1,7,7-триметил-2-бицикло(2,2,1)гептилиден(б-хлор-З-пиридазинил)-гидразинуксусной кислоты (полученной согласно примеру 8, стадия А) и 43,5 ,г (0,5 моль) морфолина перемешивают 8 ч при . Избыток морфолина от гоняют из реакционной смеси и остаток растирают 100 мл воды. Таким об разом получают 30,5 г 1,7,7-триметил-2-6ицикло(2,2,1}гептилиден-(6.морфолино-3-пиридазинил)-гидразина (92,6% от теорет.), температура тек чести 188-190°С (из этанола). Указанные стадии А и Б реакции можно объединить в одну операцию, если при разделении полученной в стадии А реакционной смеси раствори тели выпаривать в вакууме и остаток подвергать взаимодействию непосредственно с морфолинбм. Из полученной согласно примеру 8 (стадия А) соли 1,7,7-триметил-2-би цикло(2,2,1)гептилиден-(б-хлор-3-пи ридазинил)-гидразинуксусной кислоты по примеру 8 (стадия Б) при примег нении соответствующих аминов получают следующие аналогичное соединения общей формулы (IV)(примеры 9-16 П р и м е р 9, 1,7,7-триметил-2бицикло(2,2,1)гептилиден-(б-диме.1тиламино-3-пиридазинил)-гидразин, время реакции 24 ч, при , темп ратура текучести 17б-179С, выход 7 П р и м е р 10, 1,7,7-Триметил2-бицикло(2,2,1)гептилиден-6-бис.(гидроксиэтил)-амино-З-пиридазинилгйдразин, время реакции 72 ч, при. 180вс; температуре текучести 225228 С, выход 45%. Пример, ,7,7-Триметил2-бицикло(2,2,1)гептилиден-(6-окси1-пропил) -метиламино-3-пиридазинилгидразин,время реакции 20 ч, при , масло, R ,45 (на силикагеле Нр2.54) смесь бензола и метанола 85:15, в ультрафиолетовом свете или обработка парами йода, выход 82 Пример 12. 1,7 7-Триметил2-бицикло(2,2,1)гептилиден-(6-пирролидино-3-пиридазинил)-гидразин, реакция продолжается 10 ч, при 50 температура текучести , выход 75,5%. Пример 3. ,7,7-Триметш1-2 бицикло(2,2,)гептилиден-(6-пиперидино-3-пиридазинил)-гидразин, вре мя реакции 18 ч, при , температура текучести , выход 68,5%. Пример 4. 1,7,7-Триметил-2 бицикло(2,2,1)гептилиден-(6-гептаметиленимино-3-пиридазинип)-гидрази время реакции 26 ч, при температура текучести 154-156 С, выход 75%. Пример 15. 1,7,7-Триметил2-бицикло(2,2,1)гептилиден-6-(4-метилпиперазино) -3 -пиридазинилгидрази время реакции 8 ч, при , температура текучести 188-189 С (в ка-. честве температуры плавления приводится температура 201-204 С, здесь имеет место диморфизм кристалла), выход 80,5%. Пример 16. 1,7,7-Триметил-2бицикло(2,2,1)гептилиден-(6-циклогексилгилино-З-пиридазинил)-гидразин, время реакции 35 ч, при 150с; температура текучести 228-23lc, выход 21,5%. П р и м е р 17. 6-Морфолино-З-пиридазинилгидразин. Смесь 32,9 г (0,1 моль) 1,7,7-триметил-2-бицикло(2,2,)гептилиден-(6морфолино-3-пиридаз инил)-гидразина(полученного согласно примеру 8, ста- . дия в), 660 мл хлороформа и 660 мл концентрированной соляной кислоты пег ремешивают в атмосфере азота в течение 5 ч при температуре внутри при этом через каждый час хлороформ удаляют и заменяют 660 мл свежего растворителя. Из объединенных фаз хлороформа рекуперируют камфору, из полученной таким образом камфо И: конденсацией б-хлор-З-пиридазинилгидразином можно получать чистый ,7,7-триметил-2-бицикло(2,2,1J гептилиден-(6хлор-3- пиридазинил)-гидразин с 6572%-ным выходом. После окончания указанной реакции водную реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме до вы-. сушивания. Остаток растирают смесью танола с эфиром и высушивают. Таким способом получают 24,95 г 6-морфолино-3-пиридазинил-гидразиндигидрохлорида(92,4% от теорет.), температура текучести 233-236 С, Методом, описанньгм в примере 17, получали также следующие аналогичные соединения общей фо1 ;1улы (I) (примеры 18-25): , .. П р и м е р 18, 6-Диметиламино-Зпирйдазинилгидразин-дигидрохлорид, температура текучести 238-240 С, выход 69,5%. Пример 19. 6-Бис(оксиэтиламино)-3-пиркдазинилгидразин-дигрдро хлорид, температура текучести 186 88с (разлагается), ВЕисод 46,5%. Пример 20, 6-(2-Окси-1-пропил)-метиламино-3-Пиридазинилгидразин-дигидрохлорид, температура текучести 185-18бс, выход 54,5%. Пример 21. 6-Пирролидино-Зпиридазинилгйдразин-дигидрохлорид, температура текучести 233-235 С, выход 76,5%. П р и м е р 22. 6-Пиперидино-З-пиридаз инилгидраз ин-дигидро.хпорид, температура текучести 206-208 с. (разла-. гается), выход 69%. П р и м е р 23. б-Гептаметиленимкно-3-пиридазиннлгидразин-дигидрохлоРИД, температу1эа текучести 251-257 С выход 51,5%.

П р и м е р 24. 6-(4-Meтилпигfepaзинo) -3-пиридазинилгидраэин-тригидрохлорид-дигидрат, температура текучести 228-231°С, выход 92%.

П р им ер 25. б-Циклогекснламино-З-пиридазинилгидразин-дигидрохлорид, температура текучести 228-231 С выход 42%.

Пример 26..6-Морфолино-З-пиридазинилгидразин.

Смесь 1 вес.ч. полученного согласно примерам 1-6 замещенного бензилиденгидразина, 20 об. ч. бензола (или толуола, дихлорметана 1ля хлороформа) и 20 об.ч. концентрированной соляной кислоты (или 48%-ной бромистоводородной кислоты) перемешивают в

течение 1-2 ч при температуре внутри , при этом через каждые полчаса отделяют органический растворитель И зменяют его свежим растворителем. Посла окончания реакции органическую фазу отделяют (из .последней можно рекупировать замещенный бензальдегид с 80-90%-ным выходом) воднокислотную фазу упаривают досуха и остаток растирают смесью этанола и эфира в отношении 1:1. В качестве продукта получают 6-морфолино-З-пиридазинилгидразина в форме дигидро™ хлорида или дигидробромида.

Условия и выходы реакций получения продуктов,-проведенных при применении различных, описанных в примерах I--6 исходных веществ, представлены в таблице.

В этом случае продуктом является дигидробромид, во всех остальных случаях дигидрохлорид.

П р и м е р 27. Получение 1-метил-2-(6-морфолино-З-пиридазинил)гидразина.

Смесь 3,4 г (10 моль) 1-метил-1(б-морфолино-З-пиридазинил)-2-(4-нитробензилиден)-гидразина, 68 мл толуола и 68 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают в течение 1,5 ч при температуре внутри , при этом через каждые полчаса отделяют органический растворитель и заменяют свежим растворителем. По окончании реакции отделяют органическую фазу г досуха упаривают водно-кислотную фазу, остаток помещают в эфир, осадок отфильтровывают и просушивают Таким способом получают 2,2 г 1-метил-1- (Р-морфолино-3-пиридазинил) гидразин-дигидрохлорид 78%(от теорет.), температура текучести 171174С.

Формула изобретения

л.

,

/V-W

где 1 - водород или алкильная группа с 1-4 атомами углерода, R и R-j означают, независимо друг от друга, сшкильные группы с 1-6 атомами углерода, алкенильные аруппы с 2-6 ато

мами углерода, оксиалкильные группы с 2-4 атомами углерода, циклоалкильные группы с 3-8 атомами углерода, фенильные, бензильнЕ е или фенилэ1ильные группы, замещенные одним или двумя атомами галогенов, нитро-, метс.кси- или гидроксигрхппами, при этом один из R2. ч 3 может означать также водород, или R, и R вместе с соседним атомом азота означают морфолино-,пирролидино-, пиперидино-, гексаметилёнимино-,или метилпиперазиногруппу, или их солей, с использованием реакции взаимодействия производных пиридазина с не менее чем двукратным количеством соответствукицего амина при нагревании в среде избытка амина или растворителя, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве производного пиридазина исполь зуют соединения общей формулы И

vw-N-2 r A

vr-,

.

где R имеет вышеуказанные .значения; R.-- .хлор, бром или метилтиогруппа; А - 1,7,7-триметил-2-бицикло(2,2,1) гептилиденовая группа или замещенная радикалом Rg бензилиденовая группа,. причем RS - водород, хлор, бром, меТОКСН-, нитро- или метилсульфонильная группа, в качестве амина испульзуют соединения общей формулы III

V

NH

R;

где Rg. и R3 имеют вышеуказанные значения, процесс проводят при 100-200 С и в качестве растворителя применяют .гексаметилфосфотриамид с последующим гидролизом полученного продукта общей формулы t V

д

где R , R, R и А имеют вышеуказанные значения, при 20-60 С с помощью неорганической кислоты в среде галогенированного или ароматического углеводорода.

Источники информации« принятые во .внимание при экспертизе

1. Патент Бельгии I 272265 f кл. А 61 К, 1972.