Способ получения производных 6-ациламино-спиро (пенам-2,4 -пиперидин)-3-карбоновой кислоты Советский патент 1983 года по МПК C07D499/90 A61K31/431 A61P31/04 

сложный эфир 6-амино-спиро пенам-2,k -пипери н -3-карбоновой кис кислоты формулы Д нк J соон. где R имеет указанные значения, вводят во взаинодейвтвие с соединением формулы ж Raгде R-j имеет указанные значения; У - атом хлора или оксигруппа, при -10-20 с в полярном апротонном растворителе в присутствии акцептора ки ;лоты, когда У означает атом хлора, или карбодиимида, когда У означа ет оксигруппу, -затем полученный эфир превращают в соответствующую кислоту путем гидрогенолиза в спиртовой среде с помощью палладиевого катализатора под давлением водорода 2-k кг/с и полученный целевой продукт выделяют. Соединения формулы Г, а также их нетоксичные пригодные для фармацевтического использования соли используют в качестве бактерицидный препаратов, диетиче 9ких добавок к пище жи вотных и терапевтических средств для животных, а также для борьбы с инфек ционными заболеваниями у людей, вызы ваемыми грамположительными и грамотринательными бактериями. Примеры серии Т. Получение 6-(2-фенилацетамидо)-спиро пенам-2,k -пи перидии -3-карбоновых кислот. Пример. 1. Получение 1 -ме тил-6-(2-фенилацетамидо)-спиро пеHaM-Z, -пиперидинЗ-3 карбоновой кислоты . в). Бензил l-метил-6-(2-фенилаце амидо)-спиро пенам-2,4 -пиперидинJ-3 карбоксилат. 8,5 г (0,012 моль) ди-п-толуолсул фоната бензил -6-амино-1 -метил-спироГпенам-2,4 -пиперидин -3-карбоксилата переводят в свободное основание при растворении в 200 мл дихлорметана и добавления 2 .t г(0 ,02+ моль триэтиламина. Полученный раствор -охлаждают до -10°С и обрабатыв т од новременно раствором 1,86 ,012 моль фенилацетилхлорида в 0 мл дихлормет на и раствором 1,2 г (0,012 моль) 9 9 триэтиламина в АО мл дихлорметана (продолжительность введения реагентов составляет 1 ч). Перемешивание продолжают 2 ч, причем температура поднимается до О С, после чего раствор промывают последовательно водойj насыщенным раствором кислого карбоната натрия и снова водой. После выпаривания досуха получают ,4 г бензил Г-мeтил-6-(2-фeнилaцeтaмидo)-cпиpo пeнaм-2,-пипepидин J-3-карбоксилата. Выход 76,2%,/. т,пл. 124-125 С. ИК-спектр (КВг), .3318 (NH) , 1800 (бета-лактам) , (сложный эфир), 1670 (амид), 630, (монозамещенный фенил). Спектр ЯМР (CDC1 -ТМС):Нз:синглет 4,52 ппм, дублет 5,7 ппм, дублет 5,65 пям, Н, и Н спаренные, . ,1 Гц, Масс-спектр: . б). 1-Метил-6-(2-фенилацетам;1до)-спиро оенам-2,4 -пиперидин -3-карбоновая кислота. При давлении водорода 3,2 кг/см в присутствии 4,4 г палладия на активированном угле (10) подвергают гидрогенолизу в аппарате Парра 1 ч раствор 4,4 г (0,091 моль) бензил 1 -метил-6-(2-фенилацетамидо)-спиро| пенам-2 ,4-пиперидин -3 карбоксилата, полученного согласно примеру Г. 1а, в 800 мл этилового спирта. Реакционную С1«юсь фильтруют и греют на медленном огне полученный остаток в 4,5Л смеси метанол - вода (9:0 1 ч. После выпаривания досуха получают 1,6 г 1 -метил-6-(2-фенилацетамидо)-спиро пенам-2,4 -пиперидинJ-3-карfп I.т ч боновой ки слоты о Выход 44, 8, т. пл. 189 190°С с разложением. ИК-спектр: (КВг): 1770 см(беталактам) . Масс-спактр: М-44 (С02): . Вычислено, %: С 58,59, Н 5,95, N 10,78, S 8,23 (мол,вес, 389, 483) С 56,7,- Н 6,1«N10,20; .Найдено, 7,20. Пример. 2, Получение 1 -бензил-6-(2-фенилацетамидо)-епиро пенам-2,4-пиперидин -Зкарбоновой кислоты,у aj. Бензил 1 -бензил-6-(2-фенилaцeтaмидo)-cnиpotпeнaм-2,4-rrw пери дин -3-карбоксйлат, 5 7,82 г (0,01 моль) ди-п-толуолсульфоната бензил 6-амино-1-бeнзил -cпиpotпeнa t-2, -пиперидин -3-кар оксилата переводят в свободное основание в результате растворения в 120 мл дихлорметана и добавления 2,023 г (0,02 моль) триэтиламина, после чего полученный раствор охлаж дают до -10 С и одновременно медленно обрабатывают его раствором 1,55 г (0,01 моль) фенилацетилхлори да в 0 мл дихлорметана и раствором 1,0t г (0,01 моль) триэтиламина в Q МП дихлорметана о Перемешивание раствора продолжают еще 2 ч, температура поднимается до О С, после чего раствор последовательно промывают водой, насыщенным раствором .кислого карбоната натрия и снова водой После выпаривания досуха и кристаллизации остатка из циклогексана получают бензил 1-бензил-6-(2-фенилацетамидо -спиро пенам-И,k -пиперидин -З-карбоксилат, который затем используют на стадии Т,.б). Выход 7U, Топл. 130-131°С. ИК- спектр (КВг), 1792 (беталактам), 1750 (сложный эфир), 7017 0 (монозамещенный фенил) , . Масс-спектр: , М-33 (SH ,, М-91 (,): , ,S .. соосн Вычислено, Л: С 69,16; и 5,99, N 7,56 , 555,706) Найдено, %: С 71,72; Н 5,87; N 8,01 , ; б/. 1 -Бензил-6- 2-фенилацета1««1до -спиро пенам-2,4 -пиперидин -3-карбоновая кислота. / При давлении водорода 3,2 кг/см в присутствии г палладия на активи рованном угле (101) подвергают гидрогенолизу в аппарате Парра 1,5ч. раствор бензил 1 -бeнзил-6-(2-фeнилaцeтaмидo)-cПиpo{ пeнaм-2 .J -пиперидин - 3- карбоксил ата, полученного согласно примеру 1.2а), в 800 мл этило Borj9 спирта. Реакционную смесь филь труют, выпаривают фильтрат ввакууме досуха и обрабатывают остаток в изопропиловом спирте.. 9 Получают lf-бензил-б- 2-фенилацетамидо-спиро(пенам-2 ,«-пиперидинЗ- -3-карбоновукГ кислоту с выходом 71, т.пл. 170-171 С с разложением. Спектр ЯМР (ДМСО-ТМС):Н5 :-инглет k,2 ппм :синглет 3,87 ппм CIH Стон 5синглет 5,81 ппм. Масс-спектр: отсутствие M,M-l8 (ИпО): м/е.7, ССО.): . Вычислено, %: С 6,+9; Н 5, N 9,02 СдД-М O.S (мол.вес,, 581). Найдено; %: С 62,19, Н 6,03; N 8,57.. Пример, 3 Получение 1 -фенил-6-(2-фенилацетамидо)-спиро пенам-2,-г 1перидин -3-карбоновой ки- : слоты., . Бензил. 1 -фенил-6-(2-фенилацетамидо -спиро пенам-2, -пипepидинJ-3-карбоксилат, К суспензии 1,53 г (0,002 моль) бензил-6-амино-1 -фенил-спиро(пенам-2,ч -пиперидин )-3-карбоксилат а в 100 мл безводного дихлорметана добавляют сразу АО4 мг (0,004 моль) триэтиламина в 10 МП дихлорметана. Раствор охлаждают до 0-(-5)С добавляют по каплям одновременно раствор З мг (0,022 моль) фенилацетилхлорида в 30 мл дихлорметана и раствор 220 мг (0,022 моль) триэтилакмна в 30 мл дихлорметана (продолжительность введения реагентов составляет 1 ч). Перемешивание р акционной среды. Нродолжают при еще 3 Ч, после чего раствор после- довательно пpo wвaют водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия, и снова водой. После выпаривания досуха и перекристаллизации остатка из смеси этилацетата с гексаном (1:3), получают 950 мг бензил 1 -фенил-6-(2-фенилацетамидо)-спиро| пенам-2,4 -пиперидин -З-карбоксилата. Выход 88%, т.пл, . Спектр ЯМР (СОС1з-ТМС):3 фенильных пррт;она:мультиплет 7,55.6,б5 ппм; Н : дублет 5,78ппм, Н : дуплет 5,5 ппну- too глет 5,18 ппм, Н):син7глет Ч.Ь/ ппм; -CH-COffH- :син -/глет },bk ппм., 3300 (NH) ИК-спектр, -(КВг), см : 75. 1728, 1635 (СО)/ Вычислено, %: С 68,74; Н 5,77, N 7.7С .S (мол.:вес 65) айдено, %: С 68,80; Н 5,59; N 7,50. б , 1 -Фенил-6-(2-.фенилацетамидо - спиро| пенам-2, 4 - пипериди н }- 3 карбоновая кислота. Раствор 470 мг (0,000869 моль) |бензил г -фенил-6-(2-фенилацетамидо спиро пенам-2,4 -пиперидинД-З-карбо ксилата, полученного согласно приме 1, За, в 200 мл абсолютированного этилового спирта подвергают гидроге нолизу в аппарате Парра 2 ч в прису ствии 500 мг палладия н активирова ном угле (10%), при комнатной температуре и давлении водорода 3,5 кг/ Реакционную смесь затем фильтруют, выпаривают фильтрат досуха и извлекают остаток эфиром. Осадок фильтру ют и промывают эфиром. Получают 310 мг 1-фенил-6-(2-фе нилацетамидо)-спиро(пенам-2,4-пипе ридин)-3-карбоновой кислоты. Выход 79 т.пл. 153-154°С с разложениGM г .А ИК-спектр: fkBr), см : 1770, (СО бета-лактама), 1645 (СО амида). Спектр ЯМР (flMCO-TMC):NH: мультиплет 8,95-8,70 ппм, 2 фенильных протона: мультиплет 7,,6 ппм, Н и мультиплет 5,6-5,3 ппм. -CH CONHсинглет 4,46 ппм, глет 3,57 ппм. Вычислено, %: С 63,84, Н 5,58, N 9,31 О.Лг.ЧОл5 (мол. вес. 451,53) ГГаидено, %: С 61,60; Н 5,36, N 8,52 Примеры серии U. Получение 6-(2, f- димeтoкcибвнзaмидo)-cпиpJp пeнaм-2.l -пиперидин -3-карбоновых кислот. Пример JX 1- Получение 6-(2,6-лиметоксибензамидо)-1-мётил-cпиpoj пeн - M-2 ,4 -пиперидинЗ-З-карбоновой кислоты. а). Бензил 6-(2,6-диметоксибенз амидо)- -метил-спиро пенам-2,4 -пи перидин -3-карбоксилат. Ди-п-толуолсульфонат бензил 6-ам нo- -мeтил-cпиpoLпeнaм-2,,4-пипepи 98 дин 3-карбоксилата(,9 г, О ,00 моль; пепекопят и -иг йппыпр nn-ionauixo D переводят В:.свободное основание в результате растворения а 80 мл дихлорметана и добавления к полученному раствору 1,42 г (0,014 моль) триэтиленамина Раствор затем охлаждают до и обрабатывают одновременно при введении по каплям растворами 1,40 г (0,007 моль) 2,6-диметоксибёнзолихлорида в 20 мл дихлорметана и 0,71 г (0,007 моль) триэтиламина в 20 мл дихлорметана (продолжительность введения реагентов составляет 1 ч) . Реакционную смесь продолжают перемешивато 2 ч, причем температуца повышается до , после чего промывают раствор последовательно водой, раствором кислого карбоната натрия и снова водой. После выпаривания досуха и кристаллизации остатка из этилацетата получают 2,.5 г бензил 6-(2,6-диметоксибензамидо -l-метил-спиро пенам-2,4 -пипepидинJ-3-карбоксилата. Выход 68, т.пл, с разложением. ИК-спектр: (КБг): 1792 см(беталактам) Спектр ЯМР; (COCIj-TMC) синглет 4,б1 ппм. Не дублет 5,25 ппм, дублета 5,5 ппм, NH: дублет 6,60 ппм, iig спаренные, Э , 4,1 Гц; Н - амина и Нх спаренные, Гц, Масс-спектр: М . Вычислено, %: С 61,70,.Н 5 ,94; N 7,99 ,N,, (мол.вес. 525,635) 11айдёно, %: С 60,85, Н 6,29, N 7,38, б). 6-(2,6-Диметоксибензамидо)-1 I-метил-спироГпенам-2,4 -пиперидинj-3-карбоновая кислота,„ Под давлением водорода 3,2 кг/см в присутствии 1,5 г палладия на активированном угле (10%) подвергают гидролизу в аппарате Парра 1 ч раствор 2 г (0,0038 моль) бензил 6-(2,6-диметоксибензамидо)- -метил-спирр пенам-2,4-пиперидин -3-карбоксилата, полученного согласно примеру П. l.a), в 700 мл этилового спирта. Реакционную смесь затем фильтруют, выпаривают фильтрат досуха Я промывают остаток небольшим количеством этилового спирта Получают 1,2 г 6-(2,6-диметоксибензамидо)-1 -метил-спиро(пенам-2,4 -пиперидин)-3-карбоновой кислоты. 9 Выход 60,i«, т„пл„ 193-19 С с разложением, ИК-спектр (КВг): 1779 см (бета-л там). Спектр ЯМР (ДМСО-ТМе):Н,: сингле 3,9о ппм NH: дублет 8,92 ппм, Н ами на и Н спаренные, 7,3 Гц. Вычислено, %: С Н 5,18; N 9.64 (мол.вес, itBS.SIO) Найдено, %: С 51,06, Н 6,51, N В/:;2 Примеры серии Щ. Получение ( -(2-амино-2-фенилацетамидо)-спиропенам-2,|-пиперидИнЗ-3-карбоновых кислот. П р и м е р Ш. 1. Получение 6-С|)|(-)-{2-амино-2-фенилацетамидо) -1 -метил-спиро пенам-2,«--пиперидин 3 карбоновой кислоты, а. Бензил (-)-(2-бензилокси KafJ6o ни ла ми но - 2 - фени л аи ет а ми д о )3 -1 -метил-спиро1.пенам-2,4-пиперидинЗ-3-карбоксилат. Ди-п-толуолсульфонат бензил-6-амино-К -метил-спиро пенам-2,t -пи перидин -3-1 карбоксил ата 9. i; , 0,0127 моль) переводят в свободное основание в результате растворения в 120 МП дихлорметана и добавления 2,57 ri(0,025 моль) триэтиламина, , после чего к реакционной смеси добавляют 3,71 г (0,013 моль) N- бензилокеи карбонил)-D(-)-2-фенил глицина и г диизопропилкарбодиимида. По истечении 2k ч раствор фильтруют и выпаривают в вакууме избыток растворителя и реагентов. Остаток подвергают разгонке на колонке, заполненной силикагелем (60-Мерк) элюируя вещество вначале хлороформом., а зате ацетоном. Из полученного таким способом ацетонового раствора выпаривают досуха растворитель, извлекают остаток хлороформом, фильтруют полученный раствор и вновь выпаривают/ досуха. Пбсле кристаллизации остатка из ацетонитрила получают 0,9 г бензил 6- 0(-)-(2-бензилоксикарбониламино-2-фенилацетамидо)3-Г -метил-спиро . пенам-2 ,-пиперидин -3-карбоксилата, в котором содержится примесь 1,3 -ди1 130пропилмочевины,т.пл.,5 ИК-спектр (КВг), 3325 (NH), 1790 (бета-лактам), 6Э5, (монозамещенный фенил) . 910 Спектр ЯМР (CLCI -TMC):);N-CHj: синглет 2,21 ппм, -СООСН глет 5,08 ппм, -СООСН, %синглет / 5,15 ппм, 1Ц; синглет 4,5 ппм, i.. дублет 5,2 ппм, М дублет 5,7 ппм. б), 6-С1)-(-)-(2-Амино-2-с;)енилацетамило) -1 -метил-спиро пенам-2, -пиперидинЦ-З-карбоновая кислота. При давлении водорода 3,2 кг/см в присутствии 1,2 г палладия на активированном угле (10%) подвергают гидрогенолизув аппарате Парра 3 ч раствор 1,15 г (0,0018 моль)бензил (-)-(2-бензилокси карбониламино72-фенилацетамидо)2-1 -метил-спиро пенам-2, пиперидин -3-карбоксилата, полученного согласно примеру Ш 1 а , в 600 мл этилового спирта. После выпаривания/:досуха и кристаллизации остатка из изопропилового спирта получают 0,5 г (-)-(2-аки но-2-фенилацетамидо)3 -1 -метил-спиро пенам-2,4 -пиперидин -3-карбоксиновой кислоты. Выход 67,Э%. т .пл, 185 С, с разложением. ИК-спектр (КВг), (NHg.) 1780 (бета-лактам), 1680 (амид), 1615 (СОО). э ЯМР (ДМСО-ТМС): .IU, Спектр : мультиплет 1,, 2Н5- и 2Н. синглет 3,9б ппм, ,: мультиплет 5,1-5,7 ппм, 5Н фенильной группы: мультиплет 7,35 ппм,NH: широкий пик 9,05 ппм. П р и м е р jg. 2, Получение 6-. (-)-(2-амино-2-фенилацетамидо)3-1 -бензил-спиро пенам-2, -пиперидин3-3 карбоновой кислоты. а. Цензил 1 -бeнзил-6- 0(-)-(2-бeнзилoкcикapбoнилaминo-2- J eнилацетамило)3-спиро пенам-2 ,«-пиперидин -3-карбоксилат. Ди-п-толуолсульфонат бензил 6-амино-1 -бензил-спиро пенам-2 , -пиперидин -Зкарбоксилата (9,93 г (0,0127 моль) переводят в свободное основание в результате растворения в 200 мл дихлорметана и добавления 2,57 г (0,025 -моль) триэтиламина, после чего к полученному раствору добавляют 3,70 г (0,013 моль) М-(бензилоксикарбонил)-0(-)-2-фенилглицина и 7 г диизопропилкарбодиимида. Спустя 2 м раствор фильтруют j выпаривают ({мльтрат досуха в вакууме Остаток пропускают через колонку, заполненную силикагелем (Мерк-60), используя в качестве элюента хлороформ. После двух циклов пропускания через колонку и концентрирования элюента досуха получают 1,2 г бензил 1 -бензил-6-fО{-)-(2-бензилоксикарf(Oнилaминo- 2-фeнилaцeтa идo)3-cпиpo пенам-2, -пиперидинЗ-3-кар6оксилата, т,пл. 72-73°С.4 i ИК-спектр (KBг), 1793 (беталактам), 1737, (сложный эфир); 1685 (амид), б98,7«2 (монозамещенный фенил). Спектр ЯМР (CDCli-TMC): N-Chtf синглет З, ппм, Н : синглет ,Лбппм -COOCKj-О : синглет 5,05 ппм СООСН2- синглет 5,15 ппм )ензил-6-|,0(-)-(2-бензилоксикарбониламино 2-фенилацетамидо)3 -спи ро |Гпенам-2,4 -пиперидинЗ-3-карбоксилата. полученного согласно примеру 1-1.2а), в 250 мл этилового спирта. Затем полученкмй раствор фильтруют и выпаривают фильтрат, досуха. Получают О,Зг 6- 0(-)-(2-амино-2-фенила1(етамидо -| -бензил-спироГпанам-2, - пиперидин 3-карбрновой кислоты, т.пл. более 195°С с разложением. ИК-спектр (КВг), смТ (NH) , , 1785 (бета-лактам), 1680 (амид), 1бТ5 (СОО), 700, 750 (монозамещенный фенил). Масс-спектр метилового эфира (после этерификации с диазометаном) ( , (М-И)1 И-33 (SH): , М-53 (СООСН,,): п -Жсинглет 5, ппм.

Масс-спектр: М

30

СООСН-,