Способ получения 3,3-этилендиокси-4,5-секо-19-норандрост-9-ен-5,17-диона Советский патент 1983 года по МПК C07J1/00 A61K31/585 C07C49/597 C07C49/613 C07J17/00 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,3-ЭТИЛЕНДИОКСН.-4,5-СЕКО-19-НОРАВДРОСТ-9-ЕН-5,17-ДИОНА - . .-. I .- --Изобретение относится к/усовер- шенствованному способу получения 3,3-этилендиокси-4,5-секо-19-норандрост-9-ен-5,17-диона формулы который находит применение в качестве промежуточного продукта в синтезе фармакологически активных стероидов Известен способ получения 3,3-этилендиокси-4,5-секо-19-норандрост-9-ен-5,17-диона формулы (I), заключающийся в том, что 3,3-этилендиокси-5-оксо-17 -окси-4,5-сёкоэстта окисляют раствором хромового ангидрида в серной кислоте в ещётоне прИ; , 3 ,3-Этилeндиoкcи-17j -oкcи-5-oкco-4, 5-секоэстра-9-ен получают из 1-окси-4-(2-карбоксиэтил)-7а-метилгидриндан-3-она, который нагреванием в уксусном ангидриде с ацетатом натрия превращают в rf -лактон 1-ацетокси-4-(2-карбоксиэтил) -7а-метил-3а,4,7,7а-тетрагидроиндана. Последний, подвергают взаимодействию с магнийорганическим соединением общей формулы (II) где X - хлор или бром, в простом эфире при , и полученное вещество обрабатьшают щёлочью в водном спирте при температуре кипения Недостатком иэвест юг6 способа является относительно невысокий выход целевого продукта. Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта. Поставленная цель дрстигается тем, что согласно способу получения 3,З-зтилендиокси-4,5-секо-19-норандрост-9-ен-5,17-диона формулы (I) 4-(2-карбокси9тил)-7а-метилгидриндан-1,5-дион подвергают взаимодействию с пивалоилхлоридом в присутствии третичного амина и полученный смешанный ангидрид формулы обрабатывают магнийорганическим сое динением общей формулы (Г1) в прост эфире при -80 - -55с с последующим нагреванием полученного соединения формулы г io в водном спирте в присутствии основ ния при температуре кипения с последующим выделением целевых продуктов известным методом. Причем в качестве третичного ами на предпочтительно используют три тиламин. Отличительными признаками способ являются использование в качестве производного 4-(2-карбоксиэтил)-7а-метилгидриндан-5-она 4-(2-карбокси этил) -7а-метил гидриндан-1,5-диона, который подвергают взаимодействию с пивалоилхлоридом в присутствии третичного амина и взаимодействие полу ченного смешанного ангидрида формулы (III) СОНг)2СОСС()з с магнийорганическим соединением формулы (II) при -80 - -55°С с образованием соединения формулы (ly) Предпочтительно пивалоилхлорид и амин используют приблизительно в эквимолярных количествах. .Реакцию ацилирования осуществляют в инертном органическом растворителе, например в простом эфире, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране. Тетрагидрофуран особенно предпочтителен. Примен ние простого эфира в этой стадии ре акции и отсутствие значительного избытка хлорангидрида и амина позво ляют осуществить следующую стадию добавления реактива Гриньяра в том же растворителе без необходимости очистки смешанного ангидрида или от деления -образовавшейся хлористоводо родной соли третичного амина. Стадию образования смешанного ангидрида формулы (III) осуществляю при температуре приблизительно -50 + 20с, наиболее предпочтительно -30 , в течение приблизительно от 15 мин до 2 ч. Ход реакции образования смешанного ангидрида контролируют по осаждению из реакционной смеси хлоргидрата триэтиламина Смешанный ангидрид отделяют от растворителя фильтрованием и испарением, однако предпочтительно не отделять это промежуточное соединение, а непосредственно использовать тетрагидрофурановый раствор смешанного ангидрида в следующей, стадии процессов . Предпочтительно реактив Гриньяра общей формулы (II) применяют в виде раствора в тетрагидрофуране концентрацией 0,5-2,0 М, предпочтительно около 1,0 М. Реактив Гриньяра добавляют к раствору смешанного ангидрида при -70 - -65. Соединение формулы (IV) подвергают циклизации в трициклическое соединение формулы (I) в присутствии основания. Циклизацию в щелочной среде осуществляют с применением гидроокиси натрия или гидроокиси калия в среде водного растворителя, предпочтительно в среде водного спиртового растворителя, например водного раствора метанола. Хотя количество щелочи по отношению к соединению (IV) не имеет решающего значения, предпочтительно применять основание в 210-кратном молярном избытке. Реакцию циклизации осуществляют при 40-80 С, лучше всего при температуре кипения водно-спиртовбго раств.орителя. Реакцию осуществляют в атмосфере инертного газа, например азота. Применение изобретения без отделения или очистки промежуточных соединений позволяет получить приблизительно 80% выход трициклического соединения формулы (I). Пример. Раствор 5 г (+) 7а Ь-метил-2,3, Sad, 4, 5 ,б,7,7a-oктaгидpo-lH-индeн-l, 5-дион-4сС- (3-пропионовой кислоты) с т.пл. 108-109С в 48 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) и 2,12 г триэтиламина охлаждают в атмосфере азотэ до . После перемешивания в.течение 5 мин при -30 вводят шприцом 2,56 г триметилацетилхлорида. Смесь оставляют Harpei ваться до -20 и перемешивают при этой температуре в течение 30 мин, Аликвотную часть фильтруют и упаривают досуха. Полученный смешанный ангидрид ( + ) -7а| -метил-2,3,,4,5, 6,7 ,7а-октагидро-1Н-инден-1,5-дион-4о1.-(3-пропионовой кислоты) и пивалевой кислоты показывает следующие характеристические пики в ИК-спектре: 1820, 1745, 1710, 1010 и 1040 см, Реакционную смесь охлаждают до и добавляют в течение 40 мин 22,1 мл 0,95м реактива Гриньяра в