Способ получения 17 @ -алкилстероидов Советский патент 1982 года по МПК C07J1/00 A61K31/568 

НИИ этерифицируют с получением простых или сложных эфиров и целевые продукты выделяют известными способами.

Взаимодействие 17-кетосоединения общей формулы Я осуществляется по из вестным способам с металлорганическим соединением (К|2 -металл), в особенности с «,2 -литием, например н-бутиллитий. Металлорганическое соединение можно также приготовить в реакционном растворе из галоидалкана и щелочного металла, например 1-бромпентан или 1-бромгексан и литий. Реакция осуществляется в инертном растворителе {эфир, тетрагидрофуран, гексан и т.До). Температура реакции составляет 0-50с, предпочтительно реакция проводится при комнатной температуре.

Для получения 17(-пропилсоединеВИЯ (Ri-пропил) целесообразнее прежде всего получить 17с -аллильное , соединение путеТт реакции Гриньяра с аллилмагнийбромидом и затем гидрировать его до 17с6-пропильного соединения. Гидрирование осуществляется с помощью каталитически активированнго, водорода. В качестве катализаторов используют, например, палладий на угле и метаноле или трис-трифенилфосфинродийхлорид в гцетоне. Аналогично получают 17 с -изобутильное соединение через 17с -изобутинильное соединение.

17 о6-этильное соединение (К.-этил можно получить, например, известным способом через 17с|{,-этинильное соединение. Для этой цели 17-кетосоединение общей формулы II, например с помощью этинилмагнийбромида или литийацетилида превращают в 17а6-этинилсоединение и его затем гидрируют до 17oJ.-этильного соединения.

Отщепление защитной 3-кетогруппы, которое можно осуществлять до и после (при известных условиях) также возможного этерифицирования (превращения в простой или сложный эфир 17-оксигруппы, осуществляется путем кислотного гидролиза. Дня отщепления защитной группы используют минеральные кислоты (хлорная, серная, соляна или органические кислоты (щавелевая Расщепление осуществляется предпочтительно в спиртовом растворе или в друЬих полярных растворителях (напри мер ацетон; при 20-100 0.

Для осуществляющегося последующег превращения в сложный эфир третичной 17-оксигруппн используют способы, обычно применяег.ие в химии стероидов для этерификации с превращением в сложный эфир третичных стероидных спиртов. Например, следует указать взаимодействие с кислотами или ангидридами кислот в присутствии сильных кислот (.трифторуксусная, или п-толуолсульфокислота)при 10-50°С, или взаимодействие с ангидридом кислоты в присутствии третичного амина ( пиридин или коллидин примерно при 20-200°С . Если в качестве третичных аминов используют пиридин с 4-(диметиламино -пиридином, этерификацию с получением сложного эФира третичной 17-оксигруппы можно осуществлять также при комнатной температуре.

Для этерификации с получением простого эфира 17-оксигруппы или гидроксильных групп в 3-или в 3- и 17-положении служат алкилирующие соединения, например алкилгалогениды„ Этерификацию с получением простого эфира осуществляют известным методом в присутствии сильного основания (раствор едкого натра) при применении полярного растворителя (гексаметилфосфортриамид) при О ЗО-С или В присутствии сильного основания (гидрид натрия) при применении простого эфира (тетрагидрофуран) при 30 - .

Для получения простых алкиловых эфиров,углеродная цепь которых прервана атомом кислорода и при известных условиях циклизована, гидроксильные соединения с помощью дигидропирина или алкилвиниловых эфиров в присутствии сильной кислоты ( п-толуг олсульфокислота или хлорокись фосфора) переводят в соответствующие тетрагидропиранильные или алкоксиэтильные простые эфиры, Реакция осуществляется предпочтительно в присутстви инертных растворителей (хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан и т.д. при температуре реакции от -20до . Для получения метоксиметиловых простых эфиров гидроксилное соединение вводят во взаимодействие, например, с формальдегидциметилацеталем в безводном дихлорметане в присутствии пятиокиси фосфора при комнатной температуре.

Восстановление кетогруппы в 3-положении можно осуществлять известным способами путем гидрирования с помощью гидрида металла. В качестве доноров водорода пригодны в особенности комплексные гидриды, например боргидрид натрия и три-(трет-,бутокси -алюмогидрид лития. Восстановлени боргидридом натрия осуществляется предпочтительно в водно-спиртовом растворена восстановление с помощью три-(трет-, бутокси;-алюмогидрида лития - в эфирном растворе. Восстановление осуществляется в мягких условиях, предпочтительно при 0-50 С.

Для последующей этерификации с получением сложного эфира гидроксильной группы в 3-положении следует указать, например, взаимодействие с ангидридом кислоты или галоидангидридом кислотты в присутствии третичного амина (пиридин, коллидин или триэтиламин при комнатной температуре. 3-Оксигруппа может также этерифицироваться с получением сложног эфира с помощью ангидрида кислоты при использовании сильной кислоты Сп-толуолсульфокислота или с помощ соответствующей кислоты и ингидрида трифторуксусной кислоты при комнатной температуре. При этерификации с получением сложного эфира в присутствии кислог катализатора при комнатной температуре или в присутствии основного ка тализатора при повышенной температуре (20-200 С 7 можно также одновре менно этерифицировать с получением сложноэффективной группы гидроксиль ные группы в 3- и 17-положения. Если в качестве основных катализаторов используются вместе пиридин и 4-(диметиламино -пиридин, роксильные группы можно также этери фицировать с получением сложноэфирных групп в основной среде при комнатной температуре. о Используемые в качестве исходных веществ 17-кетостероид общей формул II получают известным способом из 1с метил-5о6-андростан-17р-ол-3-она путем введения защитной группы в и окисления в 17-положении. Получение соединений общей форму лы II можно показать, например, на получении 3, 3-этилендиокси-lob-метил-5о6-андростан-17-она. 20 г 17р -окси-1оС-метил-5в6-андрое стан-3-она в 500 мл бензола вместе с 60 мл этиленгликоля и 600 мг п-то луолсульфокислоты перемешивают в те чш1ие 5,5 ч при температуре кипения с о.братным холодильником при применении водоотделителя. После охлажде реакционный раствор разбавляют эфиром, промывают раствором бикарбонат натрия и водой и высушивают. После выпаривания получают 23 г сырого 3, -этилендиокси-loL -метил-5о6-андрост -17fb -она. 23 г 3,3-этилендиокси-1о6-метил-5о1.-андростан-17|Ь -она в 230 мл дихлорметЙна вместе с 20 г пиридини хлорхромата в присутствии 20 г аце тата натрия перемешивают 1 ч при ко натной температуре. Затем реакционный раствор разбавляют эфиром, отфильтровывают от нерастворимых частей и фильтрат промывают водой. После высушивания и выпаривания получают 21,5 г 3,3-этилендиокси-1вС -метил-5сА.-андростан-17-она в виде сырого продукта. Пример 1. 800 г магниевых стружек в 20 мл абсолютного эфира вводят во взаимодействие с 2 г бромистого аллила в 5 мл абсолютного эфира с получением аллилмагнийброми да. К этому раствору при комнатной температуре добавляют 2 г 3,3-этилендиокси-1о.-метил-5 а -андростан-17-она в 5 мл дихлорметана и перемешивают в течение 3 ч. Охлажденный льдом реакционный раствор затем медленно смешивают с насы1-1енным раствором хлористого ам /1ония, разбавляют эфиром и промывают насыщенным раствором хлористого аммония и водой. После высушивания и выпаривания получают 2,1 г 3,3-этилендиркси-loL-метил-17с. -(2-пропенил -5 ° -андростан-17 ола в виде сырого продукта. 2,1 г 3,З-этилендиокси-lQi-метил17Ы - (2-пропенил -5 о -андростан-17Э-ола в 106 мл метанола гидрируют в присутствии 210 мг 10%-ного палладия на угле вплоть до поглощения эквивалента водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Получают 2,1 г 3,3-этилендиокси-loi -метил-17о6-н-пропил-5- о --андростан-17 -ола в виде неочищенного продукта. Перекристаллизованная из диизопропилового г.фира проба плавится при 150-150,. 1,5 г 3,3-этилендиокси-1е6-метил-17 о -н-пропил-5о6-андростан-17 в 30 мл метанола и 3 мл воды вместе с 1,5 г щавелевой кислоты перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем разбавляют эфиром, прогнивают водой и высушивают. После выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле и получают 1,1 г 17/ -окси -1о.-кетил-17о -н-пропил-5 с -- ндростан-Э-она в виде масла ,5 (СНСЕз). о Пример 2. 1,25 г 3,3-этилендиокси-1 ОС, -метил- 5 cL -андростан-17она в 12,5 мл абсолютного тетрагидрофурана при охлаждении льдом и пропускании аргона смешивают с 3,5 мл раствора бутиллития (15%-ный в гексане) и перемешивают 22 ч при комнатной температуре. Затем разлагают водой избыточное количество реагента, реакционный раствор разбавляют эфиром и прокывают водой. .После высушивания и выпаривания остаток хроматографирупт на силикагеле и получают 950 мг 17 о -н-бутил-3,3-этилендиокси-1 cL -метил-5 в6-андростан-17 В -ола в виде сырого продукта 950 мл 17od-н-бyтил-3,3-этилeндиoкcи-lo6-мeтил-5at-aндpocтaн-17 -oлa в 10 мл метанола перемешивают с 1 МП 8%-ной серной кислоты в течение 30 мин при комнатной температуре. Разбавляют эфиром, промывают водой и высушивают. Получающийся после выпаривания остаток хроматографируют fa силикагеле и получают 620 мг 17 С1 /-н-бутил-17р-окси-1 0 -метил-5о -андргстан-3-она в виде масла , TrfJ |)+5 , б ( хлороформ ).

Пример 3. В20мл охлажденного льдом абсолютного тетрагидрофурана выдавливают 400 мг лития и затем прикапывают 7,8 мл 1- роютентана По окончании реакции добавляют 1,6 г 3, З-этилендиокси-1 о6-метил-5а.-андростан-17-она, растворенного в 8 мл абсолютного тетрс1гидрофурана, и перемешивают 48 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Обрабатывают как описано в примере 2. После хроматографирования на силикагеле получают 1,1 г 3,3-этилендиокси-1,о -метил-17оЬ -н-амил-5 ci-андростан-17 fi-ола в виде масла,

1,0 г 3, З-этилендиокси-1 о4.-м«тил17 с 1-н-пмил-5о -андростан-17 -ола используют как в примере 2 для расщепления кеталя и обрабатывают так же как в примере 2.:. После хрома-, тографирования на силикагеле получают 720 й-окси-1 ot-метил17 о1-н-амил-5 в6-андростан-3-она в виде масла.

Пример 4„ВЗОмл охлажденного льдом абсолютного тетрагидрофурана выдавливают 500 мг лития и затем прикапывают 11,3 мл 1-бромгексана. По окончании реакции прикапывают 2,0 г 3,З-этилендиокси-1 отметил-5 с -андростан-17-она в 10 глл абсолютного тетрагидрофурана и перемепшвают 48 ч при комнатной тейпературе в атмосфере аргона. Обрабатывют, как описано в примере 2, и хро-матографируют на силикагеле. Получают 950 мг 3,З-этилендиокси-1 et-н-гесил-lot-метил -5сС-андростан-17 -ола в виде масла

850 мг 3,3-этилендиокси-17 оС-н-гесил-1 с метил-5 ои-андростан-17 /i-ола превращают как в примере 2 в условия расщепления кеталя и обрабатывают так же, как в примере 2. После хроматографирования на силикагеле получают 630 мг 17 оС-н-гексил-17 р-окси-1о -метил-5 db-андростан-З-она в виде масла.

Пример 5„ 1,5 г магниевых стружек в 40 мл абсолют,ного тетрагидрофурана вводят во взаимодействие с 4,9 t-m бромистого этила с получением этилмагнийбромидао Этот раствор при охлаждении льдом прикапывают в 40 МП абсолютного тетрагидрофурана, черйз пропускают ацетилен. К раствору ацетиленмагнийбромида дрбавляпт 3 г 3,3-этилендиокси-1oLметил-5ои-андростан-17-она и перемешивают 23 ч при комнатной температуре. При охлаждении льдом разлагают избыточный реагент насыщенным раствором хлористого аммония, потом разбавляют эфиром и промывают водой. После высушивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле и получают 2,65 г 17 об ртинил3, З-этилендиокси-1 рС-метил-5 о - андростан-17(-сла в виде сырого продукта

1,4 г 17оь-этинил-3,3-этилендиокси-1о(--метил-5 о.-андростан-17р -ела в 70 мл метанола гидрируют в присутствии 200 мг 5%-ного палладия на угле до поглощения двух эквивалентов водорода. Затем катализатор отфильтровывают и выпаривают в вакууме.

Получают 1,4 г 17о -этил-3,З-этилендиокси-1 о --метил- 5 с ь-андростан-17 р ола в виде масла.

1,4 г 17 оС-этил-3,3-зтилендиокси- :.-метил-5 оС-андростан-17 й -ола

используют как в примере 2 для расщепления кеталя и обрабатывают так же, как в примере 2. После хроматографирования на силикагеле и перекристсшлизации из диизопропилового

эфира получают 1,1 г 17 ;6-этил-17 -окси-lot-метил-5 ot-андростан-3-она с т.пл. 151,5-152,.

Пример 6. 5,0 г 17 |Ь-окси-1с -метил-17 о --н-пропил-5 ot-андростан-3-она в 5 мл абсолютного тетрагидрофурана вместе с 5,0 г три-третт -бутоксиалюмогидрида лития перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Разбавляют эфиром, промывают разбавленной серной кислотой и водой, высувотвают и выпаривают. После хроматографирования на силикагеле и смотря по обстоятельствам, перекристаллизацией из диизопропилового .эфира получают 860 мл 1оС-метил17{ -н-пропил-5 о4--андростан-3/3-17 диола с т. пл. 117-118 с и 3,3 г 3 об изомера с . 143-144 с.

Пример 7. 1,5г17 --OKCH1 о -метил-17оС-н-пропил-5сС-андростан-3-она в 6 мл пиридина вместе с 3 мл ацетангидрида после добавки 75 мг 4-диметила1«инопиридина оставляют стоять в течение 16 ч при комнатной температуре. После осаждения ледяной водой и перекристаллизации из гексэна получают 1,3 г 17 ( -ацетокси-lci-метил-17oi-H-npoпил-5с -андростан-3-она с т.пл. 128-129 С.

Пример В. 1,0г 17}3-ацетЬкси-lai-метил-17о6 -н-пропил-5 oLандростан-3-она вводят во взаимодействие с три-трет.-бутоксиалюмогидридом лития и обрабатывают как в примере 6. После хроматографирования на силикагеле получают 650 мг 17/3-ацетокси-1 о --метил-17 oL-н-пропил-5с6-андростан-3 р-ола в виде масла. Пример 9о 250 мг 17р-ацетокси-1о.-метил-17о1--н-пропил-5 oLандростан-3 в 1 мл пиридина вместе с 0,5 мл масляного ангидрида отстаивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Разбавляют эфиром многократно промывают водой,

высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле. Получают 270 мг 17р-ацетокси-3 -бути рилокси-1 о -метил-17сС-н-пропил-5о(.-андрост.на в виде масла.

Пример 10. 400 мг 17/ -ацетокси-1 с/-метил-17е/.-н-пропил-5 -андростан-3 ,-ола в 2,8 мл абсолютного ди:а1орметана и 1,8 мл диметилсщеталя формальдегида смешивают со смесью 600 мг кизельгура W20 и 300 мг пятиокиси фосфора и перемешивают 45 мин при комнатной температуре. Отсасывают от нерастворимых частей и промывают дихлорметаном, который содержит 3-5% триэтиламина. Полученный после выпаривания сырой продукт хроматографируют на силикагеле. Получают 280 мг 17р-ацетокси-3 -метокси-1с -метил-17о(--н-пропил-5 с--андрост.ана.

Элементный анализ:

Вычислено,%:Н 10,99/0 10,4б;С 78,5

Найдено,%:Н ll,2i;o 10, 78,38

Пример 11. 400 мг 17 р -окси1 «А-метил-17о1-н-пропил-5о- -андроста -3-она в 1,6 ьш пиридина и 0,8 мл ангидрида энантовой кислоты при добавке 40 мг 4-диметиламинопиридина перемешивают 42 ч при комнатной температуре. Разбавляют эфиром, прокывают водой, высуъчивают и выпариваю Остаток хроматографируют на силикагеле. Получают 370 ыг 17/J-гептаноил окси-lot-метил-17 sL-и-пропил-5оС -андростан-3-она в виде масла.

Пример 12. 7,О г 3,3-этилеидиокси-1 аС-метил-5 о1--андростан-17-она в 70 мл тетрагидрофурана сме. иивают с 2,8 г магниевых стружек, затем медленно прикапывают 14,35 мл бромистого кротила в 15 мл тетрагищ5офурана и после этого дополнительно перемеишвают в течение 45 мин при комнатной температуре. Избыточное количество реагента разлагают при охлаждении льдом с помощью раствора хлористого аммония, затем реакционный раствор разбавляют эфиром, промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают 1,95 г 3,3этилендиокси-1 А-метил-17 dt-( 1 -метил-2-пропенил -5 ои-андростан-17 fi-ола в виде сырого продукта,

1,92 г 3,3-этилeндиoкcи-l(-мeтил-l 7 oL - (1-метил-2-пропенил)-5 оС-андростан-17 р-ола в 19,2 мл метанола и вместе с 1,У2 мл 8%-ной серной кислоты перемена вают 15 мин при комнатной температуре. Затем разбавляют эфиром, промывают водой до нейтргшьной реакции, высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле и после перекристаллизации из диизопропилового эфира получают 780 мл 17 f) -окси-1 С-метнл-17с - (1-метил-2-пропенил )-5 €/.-андростан-3-она с т.пл. 148,5-150с.

770 мг 17 /Ь-окси-lci-метил-17о (1-метил-2-пропенил )-5с 1-андростан-3-она в 5 мл тетрагидрофурана и 15 мл метанола в присутствии 150 мг 10%-ного палладия .на угле гидрируют до поглощения эквивалента водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток

хроматографируют на силикагеле. После перекристаллизации из диизопропилового эфира получают 440 мг 17 / -окси1 о(--метил-17сэ - (1-метил-н-пропил)-5 сз --андростан-3-она с т.пл. 172,5 173,.

Элементный анализ:

Вычислено,%:С 76 ,87;н 10,84,О 12,20 Найдено,%:С 76,79;н 10,62,о. 1,1,47. Пример 13. 70.0 мг 1 ot-метил-17 о.н-пропил-5 ot-андростан-Зо 17(-диола (получен согласно приме- . ру 6, т.пл. 143-144 с, 2,8 мл пиридина и 1,4 мл уксусного .ангидрида отстаивают в течение 22 ч при ком- .

натной.температуре. После осаждения ледяной водой полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле и получают 760 мг ЗоЬ-ацетокси-1 oL-метил-17с|Ь-н-пропил-5 андростан-17 /В ола в виде масла.

Пример 14, 1,5 г 1о -метил- . -17с/-н-пропил-5 оС-андростан-3 oi--17f -диола в 6 мл триэтиламина и 1,5 мг уксусного ангидрида вместе с 50 мг 4-диметиламинопиридина отстаивают

в течение 6 сут при комнатной температуре о После осаждения ледяной водой полученный сырой проду кт хроматогра- , фируют на силикагеле и получают 1,08 г 17 р-диацетокси-1 о1 метил-17в(.-н-пропил-5 oL-андростг.на с т.пл.86 99°С.

1 Прим ер 15. 1г 3,3-этилендиокси-1 /--метил-17 jL- (2-пропенил 5 оС-андростан-17/ -ола (получен согласно примеру 1 в 10 мл метанола вместе с 1 мл 8%-ной серной кислоты перемешивают 15 мин при комнатной температуре и рбраба тывают аналогично примеру 12. После пере-

кристаллизации из диизопропилового эфира получают 710 мг 17/Ь-окси-l«--мeтил-17at- (2-пропенил -5 ct.-ан;дростан-3-она с т.пл. 115-11бс.

Формула изобретения

1. Способ получения 17с6-алкилстероидов общей формулы

OBl

«О

дт

-Вг

I

н

65

Rjj - этом водорода, ацильная

.-Су-группа;

R - алкильная С,,-С5-группа j X - атом кислорода или группа

Н ORjl где

Rj - атом водорода, ациальная , или метильная группа,

личающийся тем, что етостероид общей формулы

О

И5

Н

где V эащитиая этилендиоксигруппа, вводят во взаимодействие с вводящим.

остаток . металлоорганическим соединением, отщепляют защитную группу в 3-положении и в зависимости от желаемого значения R и у в целом пpo |yктe 17-оксигруппу этерифицируют до получения сложноэфирной группы до или после отщепления защитной группы в 3-положении, 3-кетогруппу восстанавливают, после чего свободные гидроксильные группы в 3-положении этерифицируют с получением простых или сложных эфиров и целевые продукты выделяют.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ 1152100, кл. 12 О 25/02, опублик. 1974.

2. Физер Л. и Физер М. Реагенты для органического синтеза. М.,Мир, т. 1, с. 236-237, 1970.