ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ХРОМЕНИЛИДЕНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1994 года по МПК C07D311/60 A61K31/35 

Изобретение относится к новым производным 4-хроменилидена, а именно к производным формулы
где I R₁= -OH
R₂= --CH₃ R₃ = - OH
II R₁ = -H; R₂ = -C₁; R₃ = -OH
III R₁= -O--CH₃ ; R₂ = -H;
R₃= -N обладающим антиаллергической активностью, которые могут быть использованы в медицине.

Целью изобретения является получение новых производных 4-хроменилидена, обладающих более выраженной антиаллергической активностью по сравнению с ранее заявленными соединениями.

Поставленная цель достигается синтезом соединений формулы
где I R₁ = -OH; R₂= --CH₃ ; R₃ = -OH
II R₁ = -H; R₂ = -C₁; R₃ = -OH
^III ; R₂ = -H;
R₃= -N
которые получают конденсацией перхлоратов 4-этоксилирования с соответствующими производными, содержащими аминогруппу, в кислой среде.

П р и м е р 1. Диэтиламиноэтиловый эфир N-[2-(4-гидроксифенил)-6-ацетил-7-гидроксихроменилиден-4] -парааминобензойно кислоты.

Смесь 4,24 г (0,01 моль) перхлората 7-окси-6-ацетил-4-этокси-4^I-гидроксифлавилия с 4,72 г (0,02 моль) β-диэтиламиноэтилового эфира n-аминобензойной кислоты растворяют в 100 мл безводной уксусной кислоты и кипятят при 130-140^оС 40 мин. Затем реакционную смесь разбавляют водой и выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

Выход 72% (3,67 г). Т. пл. 250^оС из этанола
Найдено, % : C 70,24; H 5,72; N 5,26.

C₃₀H₃₀O₆N₂.

Вычислено, % : C 70,46; H 5,87; N 5,48.

Мол. м. 511
УФ-спектр: λ_макс 206, 332 нм (С = 1˙ 10^-5 моль/л)
ИК-спектр (вазелиновое масло): 3400 cм^-1 (-ОН); 1700 см^-1 ( C= O ) ; 1550 см^-1 ( C= N-) .

N государственной регистрации 9934790 от 30 июля 1990 года.

Исходный перхлорат 7-окси-6-ацетил-4-этокси-4 -гидроксифлавилия получают по следующей методике:
к смеси 1,94 г (0,01 моль) рездиацетофенона и 3,66 г (0,03 моль) 4^I-гидроксибензальдегида приливают 15 мл (0,01 моль) ортомуравьиного эфира и при охлаждении прибавляют по каплям 1 мл (0,2 моль) 70% -ной хлорной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают.

Выход: 67% (2,73 г). Т. пл. 255-256^оС из уксусной кислоты.

Найдено, % : С 55,62; Н 3,98; Cl 8,35.

C₁₉H₁₇O₈Cl.

Вычислено, % : C 55,81; H 4,16; Cl 8,69.

Мол. м. 408,5
УФ-спектр: λ_макс 306; 260 нм (С = 1˙10^-7 моль/л)
ИК-спектр (вазелиновое масло): 3440 cм^-1 (-ОН); 1740 cм^-1() ; 1230 cм^-1 (AIKO-); 1040 см^-1 (-ClO₄^-1).

Другим исходным веществом в синтезе использовали лекарственный препарат новокаин ( β-диэтиламиноэтиловый эфир n-аминобензойной кислоты.

П р и м е р 2. Диэтиламиноэтиловый эфир N-[2-(4-гидроксифенил)-6-хлорхроменилиден-4] -парааминобензойной кислоты.

Смесь 4,01 г (0,01 моль) перхлората 6-хлор-4-этокси-4^I-гидроксифлавилия с 4,72 г (0,02 моль) β-диэтиламиноэтилового эфира n-аминобензойной кислоты растворяют в 100 мл безводной уксусной кислоты и кипятят при 130-140^оС 40 мин. Затем реакционную смесь разбавляют водой и выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

Выход 75,5% (3,71 г). Т. пл. 165-166^оС из этанола.

Найдено, % : C 68,12: H 5,22; N 5,24; Cl 6,98.

C₂₈H₂₇O₄N₂Cl.

Вычислено, % : C 68,50; H 5,50; N 5,7; Cl 7,24.

Мол. м. 490,5.

УФ-спектр: λ_макс 207; 312 нм (С = 5 ˙10^-7 моль/л).

ИК-спектр (вазелиновое масло): 3400 см^-1 (-ОН); 1700 см^-1 ( C= O ) ; 1580 см^-1 ( C= N-) ; 900 см^-1 (-Cl)
N государственной регистрации 9934390 от 30 июля 1990 года.

Исходный перхлорат получают по приведенной выше методике.

П р и м е р 3. Диэтиламиноэтиловый эфир N-[2-(4-диметиламинофенил)-7-ацетоксихроменилиден-4] -парааминобензойной кислоты.

Смесь 4,52 г (0,01 моль) перхлората 6-ацетокси-4-этокси-4 -(диметиламинофлавилия с 4,72 г (0,02 моль) β-диэтиламино- этилового эфира n-аминобензойной кислоты растворяют в 100 мл безводной уксусной кислоты и кипятят при 130-140^оС 40 мин. Затем реакционную смесь разбавляют водой и выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

Выход, % : 67,7% (3,66 г). Т. пл. 232-233^оС из этанола.

Найдено, % : C 70,34; H 6,08; N 7,25.

C₃₂H₃₅O₅N₃.

Вычислено, % : C 70,98; H 6,47; N 7,76.

Мол. м. 541
УФ-спектр: λ_макс 205, 398 нм (С = 1˙ 10^-6 моль/л).

ИК-спектр (вазелиновое масло): 1700 cм^-1 ( C= O ) ; 1540 см^-1 ( C= N-) ; 1200 см^-1 (--O-)
N государственной регистрации 9934890 от 30 июля 1990 года.

Исходный перхлорат получают по приведенной выше методике.

Исследование антиаллергического действия веществ проводили на модели реакции пассивной кожной анафилаксии (РПКА), опосредованной антителами класса IgE, является одним из наиболее часто используемых методов для оценки антиаллергической активности соединений.

Сыворотку, содержащую специфические гомоцитотропные антитела, получали на третьей неделе после сенсибилизации мышей линии СВА овальбумином (0,5 мкг) с гидроокисью алюминия (2,5 мг/мышь). Полученную сыворотку в разведении 1: 200 вводили внутрикожно в 6 выстриженных участков кожи спины белых крыс-самцов линии Wistar (160-180 г) в количестве 50 мкл. Через 24 ч крысам внутривенно вводили разрешающую дозу овальбумина (1 мг/кг) в 1 мл 0,5% раствора красителя синего Эванса на физиологическом растворе. Спустя 30 мин крыс под эфирным наркозом декапитировали, кожу выворачивали, прокрашенные участки вырезали и экстрагировали краситель формамидом при 37^оС в течение 4 сут. Количество красителя в экстравазате определяли спектрофотометрически при 600 нм по калибровочному графику.

Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг за 90 мин до разрешающей дозы антигена. В качестве объекта сравнения использовали антиаллергический препарат кромогликат натрия (интал), являющийся аналогом по структуре (производное хромона) и диазолин (аналог по действию). Кромогликат натрия и диазолин вводили в такой же дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно за 90 минут до введения антигена. Контрольным крысам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор. Процент ингибирования реакции вычисляли по формуле:
A= 100- , где А - процент ингибирования РПКА;
С - мкг синего Эванса в участках кожи крыс, получавших препарат;
В - мкг синего Эванса в участках кожи контрольных крыс.

Результаты опытов статистически обработаны и приведены в таблице.

Определение острой токсичности и расчеты ЛД₅₀ осуществляли по методу Кербера. Белым мышам массой 18-20 г внутрибрюшинно вводили по 0,5 мл суспензии исследуемых веществ, приготовленной с добавлением 1-2 капель Твина-80. На каждую дозу в опыте брали по 6 мышей. Установлено, что ЛД₅₀ исследуемых веществ составляет более 1010 мг/кг, следовательно, данные вещества относятся к классу практически нетоксичных веществ.

Результаты проведенных исследований показывают, что заявляемые соединения I, II, III обладают выраженным антиаллергическим действием, превышающим активность лекарственных препаратов - кромогликата натрия, диазолина, являясь при этом нетоксичными.

Это свидетельствует о целесообразности дальнейших исследований данных веществ с целью создания эффективных лекарственных препаратов. (56) Машковский М. Д. Лекарственные средства, М. : Медицина, 1985, т. 1, с. 117, 447, 319.

Использование: в медицине, в частности в качестве антиаллергического средства. Сущность изобретения: продукт - производные 4-хроменилидена: а) диэтиламиноэтиловый эфир N-[2-(4-гидроксифенил) -6-ацетил-7-гидроксихроменилиден-4] -n-аминобензойной кислоты; -C₃₀H₃₀N₂O₆ т. пл. 250С (из этанола), б) диэтиламиноэтиловый эфир N-[2-(4-гидроксифенил) -6-хлорхроменилиден-4-] -n-аминобензойной кислоты; C₂₈H₂₇N₂O₄Cl т. пл. 165 - 166 С (из этанола), в) диэтиламиноэтиловый эфир N-[2-(4-диметиламинофенил)- 7-ацетоксихроменилиден-4] -n -аминобензойной кислоты; БФ C₃₂H₃₅N₃O₅ т. пл. 232 - 233 С (из этанола). Условия реакции: конденсация перхлоратов 4-этоксифлавилия с соответствующими производными, содержащими аминогруппу, в кислой среде. Целевые соединения имеют лучшую в 1,5 - 2 раза антиаллергическую активность, чем кромогликат натрия и диазолин. 1 табл.

Производные 4-хроменилидена общей формулы

где R₁ и R₁- -OH и
R₂= CH₃
или R₁ = H;
R₂ = -Cl и R₃ = -OH или
R₁= CCH₃, R₂= H и R₃= N
обладающие антиаллергической активностью.