ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ОКСО-1,4-ДИГИДРОПИРИМИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1995 года по МПК C07D403/04 C07D239/36 C07D235/28 C07D231/56 A61K31/505 

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям производным 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающим антиаллергической активностью, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности и медицине.

Известны производные 4-оксопиримидинового ряда, содержащие гетероциклические заместители, а именно, имидазольный, пиридиновый и пиридиновый совместно с тиазольным [1] обладающие антигистаминной активностью.

Известны производные 4 3Н-пиримидинов, обладающие транквилизирующим действием [2] и соли 4-оксо-1,4-дигидро- пиримидина, обладающие психостимулирующей, антидепрессантной и транквилизирующей активностью [3]
Известны производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие анксиолитическим, гипотензивным, иммуностиму- лирующим и антиаллергическим действием. Однако предлагаемые соединения, во-первых, отличаются от указанных выше целым рядом структурных признаков, во-вторых, имеют более выраженный противоаллергический эффект.

Цель изобретения получение новых производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающих более выраженной антиаллергической активностью по сравнению с ранее заявленными соединениями.

Цель достигается описываемыми производными 4-оксо-1,4-дигидропиримидина общей формулы

I Het ; R₁ R₂ -C₂H₅
II Het ; R₁ R₂ -CH₃ обладающими антиаллергической активностью.

Описываемые соединения получают кипячением N-ацетил-2-фенил-ацетоацетамида c аминогетероциклами в смеси диметилформамида и ледяной уксусной кислоты по схеме:
+ H₂N-Het
П р и м е р 1. Получение 2,6-диэтил-5-фенил-1-2-сульфобензимидозолил-1-4-оксо- 1,4-дигидропиримидина.

В смеси из 2 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл ДМФА растворяют 2,47 г (0,01 моль) N-пропионил-2-фенилацетопропионамида и 2,13 г (0,01 моль) 1-амино-2-сульфобензимидазола. Реакционную смесь кипятят 1 ч, а затем охлаждают и выливают в 100 мл эфира. Выделившийся осадок отфильтровывают и промывают бензолом.

Выход 69% (2,92 г).

Т.пл. 255-257^оС (из этанола).

Вычислено, C 59,43; H 4,72; N 13,21; O 15,09; S 7,55
Найдено, C 59,38; H 4,67; N 13,27; O 15,11; S 7,49.

М.м. 424
ИК-спектр, см^-1: 1631; 1233; 1196; 1035 (вазелиновое масло).

УФ-спектр: λ_max 208 нм; 263 нм (С 5х10^-6 моль/л в этаноле)
П р и м е р 2. Получение 2,6-диметил-5-фенил-1-1-бензпиразолил-4-оксо-1,4-дигидропиримидина.

В смеси из 2 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл ДМФА растворяют 2,19 г (0,01 моль/л) 11-ацетил-2-фенилацетоацетамида и 1,33 г (0,01 моль) 1-аминобензпиразола. Реакционную смесь кипятят 1 ч, затем охлаждают и выливают в 100 мл эфира. Выделившийся осадок отфильтровывают и промывают бензолом.

Выход 73% (2,31 г)
Т.пл. 179-180^оС (из этанола).

Вычислено, С 72,15; Н 5,06; N 17,72; O 5,06.

Найдено, C 72,07; H 5,12; N 17,69; O 5,01.

М.м. 316
ИК-спектр, см^-1: 1629; 1580; 1500; 1050 (вазелиновое масло)
УФ-спектр: 207 нм; 257 нм (С 1х10^-5 моль/л в этаноле)
Исследование антиаллергического действия веществ проводили на модели реакции пассивной кожной анафилаксии (РПКА), опосредованной антителами класса 1gE [5] которая является одним из наиболее часто используемых методов для оценки антиаллергической активности соединений [9-10]
Сыворотку, содержащую специфические гемоцитотропные антитела, получали на третьей неделе после сенсибилизации мышей линии СВА овальбумином (0,5 мкг) с гидроксидом алюминия (2,5 мг/мышь). По-лученную сыворотку в разведении 1:200 вводили внутрикожно в 6 выстриженных участков кожи спины белых крыс-самцов линии (160-180 г) в количестве 50 мкл. Через 24 ч крысам внутривенно вводили разрешающую дозу овальбумина (1 мг/кг) в 1 мл 0,5%-ного раствора красителя синего Эванса на физиологическом растворе. Спустя 30 мин крыс под эфирным наркозом декапитировали, кожу выворачивали, подкрашенные участки вырезали и экстрагировали краситель формамидом при 37^оС в течение 4 сут. Количество красителя в экстравазате определяли спектрофотометрически при 600 нм по калибровочному графику [12]
Исследуемые вещества вводили в дозе 10 мг/кг за 90 мин до разрешающей дозы антигена. В качестве объекта сравнения использовали антиаллергический препарат диазолин [4]
Диазолин вводили в дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно за 90 мин до разрешающей дозы. Контрольным крысам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор. Процент ингибирования реакции вычисляли по формуле
А 100 где А процент ингибирования РПКА;
С мкг синего Эванса в участках кожи крыс, получавших препарат;
В мкг синего Эванса в участках кожи контрольных крыс.

Результаты опытов статистически обработаны и приведены в таблице.

Определение острой токсичности и расчеты LD₅₀ осуществляли по методу Кербера [6] Белым мышам массой 18-20 г внутрибрюшинно вводили по 0,5 мл суспензии исследуемого вещества, приготовленной с добавлением 1-2 капели Твина-80. На каждую дозу в опыте брали по 6 мышей. Установлено, что 50 исследуемых веществ составляет более 1200 мг/кг, следовательно, данные вещества относятся к классу практически нетоксичных веществ.

Результаты проведенных исследований показывают, что предлагаемые соединения обладают выраженным антиаллергическим действием, превышающим активность лекарственного препарата диазолина.

Это свидетельствует о целесообразности дальнейших исследований данных веществ с целью создания эффективного лекарственного препарата.

Использование: в химико-формацевтической промышленности и медицине. Сущность изобретения: продукты производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина ф-лы I, обладающие антиаллергической активностью: а) БФ C₂₁H₂ON₄O₄S, выход 69% т. пл. 255-257°С, б) БФ C₁₉H₁₆N₄O, выход 73% т.пл. 179-180°С. Реагент 1: N-ацетил-2-фенил-ацетоацетамиды ф-лы 2: О/двойная связь/CR′-CH(фенил)-C(O)-NH-CR″/двойная связь/O, где R′ и R″ указанные ниже значения. Реагент 2: аминогетерилы ф-лы 3: NH-Het, где Het-указанные ниже значения. Условия реакции: кипячение в смеси диметилформамида и ледяной уксусной кислоты в течение 1 ч. Структура соединения ф-лы 1: R₁-R₂-C₂H₅ R₁-R₂-CH₃. 1 табл.

Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина общей формулы



обладающие антиаллергической активностью.