ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСАНДИОНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ЖЕЛЧЕГОННУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1995 года по МПК C07C49/403 A61K31/12 

Изобретение относится к новым производным циклогександиона, а именно к производным формулы
где I R₁ = -ОСН₃; R₂ = -H;
II R₁ = -H; R₂ = -NO₂, обладающие желчегонной активностью.

Указанные производные циклогександиона, их свойства и биологическое действие мало описаны в литературе.

Известно производное циклогександиона - циквалон, обладающее желчегонной активностью (структурный аналог).

Целью данного изобретения является получение новых производных циклогександиона, обладающих желчегонной активностью.

Поставленная цель достигается синтезом соединений формулы
где I - R₁ = -OCH₃; R₂ = -H;
II - R₁ = -H; R₂ = -NO₂, которые получают конденсацией 5,5-диметилциклогександиона-1,3 с соответствующими ароматическими альдегидами в щелочной среде.

П р и м е р 1. 5,5-Диметил-2-(2-метоксибензилиден)-циклогекcандион-1,3. 14 г (0,1 моль) 5,5-диметилциклогександиона-1,3 растворяют в 50 мл этилового спирта, затем прибавляют 30 мл 15%-ного раствора NaOH и прибавляют I 13,6 г (0,1 моль) 2-метоксибензальдегида. Реакционную смесь перемешивают и оставляют при комнатной температуре на 12 ч. Далее реакционную смесь разбавляют подкисленной водой, выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и высушивают.

Выход 81% (20,66 г); т.пл. 166-168^оС (из этанола).

Найдено, %: C 72,02; H 5,63.

С₁₆Н₁₈О₃
Вычислено, %: С 72,29; Н 5,88.

Мол.масса 255.

УФ-спектр: λ_макс: 215; 239; 285 нм (0,5x x10^-6 моль/л).

ИК-спектр (вазелиновое масло):1680 смC=0; 1200 см^-1O; 1170 смCC
П р и м е р 2. 5,5-Диметил-2(3-нитробензилиден)-циклогександион-1,3. 14 г (0,1 моль) 5,5-диметилциклогександиона-1,3 растворяют в 50 мл этилового спирта, затем прибавляют 30 мл 15%-ного раствора NaOH и прибавляют 15,1 г (0,1 моль) 3-нитробензальдегида. Реакционную смесь перемешивают и оставляют при комнатной температуре на 12 ч. Далее реакционную смесь разбавляют подкисленной водой, выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и высушивают.

Выход 79% (21,56 г); т.пл. 149-150^оС из этанола.

Найдено, %: С 65,44; Н 5,12; N 4,91.

С₁₅Н₁₅О₄N
Вычислено, %: C 65,93; H 5,49; N 5,13.

Мол.масса 273
УФ-спектр: λ_макс 220, 275 нм (0,5 x 10^-6 моль/л).

ИК-спектр (вазелиновое масло): 1670 смC=0; 1270 см^-1O; 1060 смCC
Исследование желчегонной активности проводили на кафедре физиологии и патологии Пятигорского фармацевтического института. Эксперимент выполнялся в остром опыте на белых крысах-самцах массой 180-200 г.

В процессе операции у животных формировался резервуар для сбора желчи из отрезка двенадцатиперстной кишки в месте впадения в нее общего желчного протока. Искусственный желчный резервуар дренировался пластиковой канюлей в течение 3 ч. При этом фиксировалось количество отделяемой желчи за каждый час. Спектрофотометрическим методом в ней определялось суммарное количество желчных кислот и холестерина. Аналогично исследование проводилось с использованием официнального препарата "циквалон" и с использованием общего растворителя 1,5% крахмального клейстера (контроль). Дозы изучаемых веществ и циквалона составляли 20 мг/кг масса животных. Исследуемые соединения вводились в желудок крыс за 30 мин до начала эксперимента. Результаты статистической обработки приведены в таблице.

Определение острой токсичности и расчеты ЛД₅₀ осуществляли по методу Кербера. Белым мышам массой 18-20 г внутрибрюшинно вводили по 0,5 мл суспензии исследуемых веществ, приготовленной с добавлением 1-2 капель твина-80. На каждую дозу в опыте брали по 6 мышей. Установлено, что ЛД₅₀ исследуемых веществ составляет более 1010 мг/кг, следовательно, данные вещества относятся к классу практически нетоксичных веществ.

Результаты проведенных исследований показывают, что заявляемые соединения обладают выраженным желчегонным действием, превышающим активность лекарственного препарата "циквалон", являясь при этом практически нетоксичными. Это свидетельствует о целесообразности дальнейших исследований данных веществ с целью создания эффективных лекарственных препаратов.

Использование: в медицине, в частности в качестве желчегонных веществ. Сущность изобретения: производные циклогександиона: а) 5,5-диметил-2-(метоксибензилиден)-циклогександион-1,3. БФ С₁₆H₁₈O₃, выход 81% ; т. пл. 166-168°С; б) 5,5-диметил-2-(нитробензилиден)-циклогександион-1,3; БФ C₁₅H₁₅NO₄ , выход 79%; т.пл. 149-150°С. Реагент 1: 5,5-диметилциклогександион-1,3. Реагент 2: 2-метокси или 3-нитробензальдегид. Условия реакции: растворение реагента 1 в этаноле и добавление 15%-ного раствора гидроксида натрия. 1 табл.

ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСАНДИОНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ЖЕЛЧЕГОННУЮ АКТИВНОСТЬ.

Производные циклогександиона общей формулы

где R₁ = -OCH₃; R₂ = H (I),
R₁ = H, R₂ = NO₂ (II),
проявляющие желчегонную активность.