СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5Н-ДИБЕНЗ [B,F]АЗЕПИНОВ Российский патент 1994 года по МПК C07D223/22 

Изобретение относится к органической химии, а именно к новому способу получения 5Н-дибенз[b, f] азепина и его производных общей формулы I,
(I) где R₁ и R₃ - Е или низший алкил; R₂ - Н, Сl или низший алкил, которые могут быть использованы в синтезе лекарственных препаратов.

Производные 5Н-дибенз[b, f] азепина обладают разнообразной физиологической активностью и применяются в медицине как лекарства. Хорошо известен, например, противосудорожный препарат "карбамазепин", представляющий собой 5-карбамоил-5Н-дибенз[b, f] азепин (1).

Другие производные дибензазепина проявляют также анестетическую, антиаллергическую, седативную и другие виды физиологической активности [2-5] .

Известны методы получения дибензазепинов, основанные на замыкании азепинового кольца либо по атому азота, либо по связи между положениями 10 и 11, с образованием этиленового мостика.

В первом случае в качестве исходных используют 2,2'-динитропроизводные стильбена II, которые гидрируют над никелем Ренея до 2,2'-диаминодибензила III. Затем проводят термическую циклизацию при 280^оС в 10,11-дигидродибензазепин IV, который далее дегидрируют над палладием при кипячении в диэтилмалеате в дибензазепин [6] :
_{___________→}

Для синтеза замещенных дибензазепинов получают замещенные 2,2'-динитродибензилы V конденсацией замещенных о-нитротолуолов VI под действием амилнитрита и этилата натрия. В дальнейшем процесс ведут аналогично вышеописанному, лишь стадию дегидрирования проводят в газовой фазе, возгоняя дигидродибензазепин IV через колонку, заполненную палладием на угле [7] :

В случае замыкания азепинового цикла этиленовой цепочкой используют 2,2'-дизамещенные дифениламины VII и IX. Так, 2,2'-] . бисгидроксиметильное производное дифениламина VII переводят в дибромид VIII, пропуская HBr в кипящий толуольный раствор. Под действием большого избытка фениллития образовавшийся дибромид затем циклизуют в дибензазепин [8]

Другой метод основан на циклизации 2,2'-диформилдифениламина IX под действием гидразина. Диальдегид IX получают, исходя из 2,2'-дикарбоксидифениламина Х, который переводят в соответствующий хлорангидрид XI и далее гидрируют над палладием на сульфате бария [9]
_{____→
_____→}
Недостатком перечисленных способов является использование труднодоступных исходных соединений либо многостадийность процесса. Среди этих методов нет общего метода, позволяющего целенаправленно получать определенным образом замещенные дибензазепины. Особые трудности вызывает синтез несимметрично замещенных дибензазепинов.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому изобретению является способ получения дибензазепинов, основанный на перегруппировке, сопровождающейся расширением азотсодержащего гетероцикла. Так, для синтеза 2-метил-5Н-дибенз[b, f] азепина XII был предложен семистадийный метод, последняя стадия которого представляла собой перегруппировку 2-метил-9,10-дигидро-9-акридинметанола ХIII при нагревании в полифосфорной кислоте - ПФК [10] .

Спирт XIII был получен по следующей схеме. Конденсацией п-толуидина с о-хлорбензойной кислотой в присутствии поташа, меди и окиси меди с 84% -ным выходом получают N-(п-толил)антраниловую кислоту ХIV, которую подвергают декарбоксилированию при нагревании с карбонатом меди. Образовавшийся с выходом 52% п-толилфениламин ХV циклизуют при 220^оС с уксусной кислотой и хлористым цинком в 2,9-диметилакридин ХVI (выход 56% ), который при взаимодействии с N, N-диметил-4- нитрозоанилином давал смесь нитрона ХVII и анила ХVIII. Эту смесь далее без разделения переводят в смесь гидрохлоридов и затем гидролизуют в 2-метил-9-формилакридин ХIX (выход 56% ). При восстановлении альдегида ХIX алюмогидридом лития с выходом 63% получают 9,10-дигидро-9-акридинметанол, который с 76% -ным выходом перегруппировывают в дибензазепин ХII.

+ _____→

+
____→

Недостатками этого метода является его многостадийность/ низкий суммарный выход конечного продукта (6,5% ), а также нестабильность промежуточного спирта XIII/ который на воздухе полностью разлагается за 24 ч.

Цель изобретения - упрощение процесса синтеза и повышение выхода 5H-дибенз[b/f] азепинов/ а также расширение их ассортимента.

Поставленная цель достигается тем/ что в качкстве азотосодержащего гетероциклического соединения/ подвергаемого перегруппировке/ используют 1-арилиндолы XX. Перегруппировку ведут в ПФК при нагревании/ например при 75-120^°C/ в течение 50-150 ч.

Превращение арилиндолов XX в 5H-дибенз[b/f] азепинов 1 протекает по ниже приведенной схеме:
. где R₁, R₂, R₃ - указаны выше;
R₄ - водород, низший алкил.

Из приведенных примеров видно, что при использовании предложенного способа, получение дибензазепинов осуществляется в одну стадию, что дает возможность значительно упростить процесс синтеза и повысить выход дибензазепинов. Предлагаемым способом может быть получен как незамещенный, так и замещенный дибензазепин с заместителем, практически в любом положении, кроме атома азота. Это позволяет существенно расширить ассортимент этой важной группы физиологически активных соединений (4-метил-5Н-дибенз[b, f] азепин получен впервые). Поскольку образование симметричной структуры дибензазепина происходит из несимметричной молекулы арилиндола, то предлагаемый метод особенно выгоден для получения несимметрично замещенных дибензазепинов (см. примеры 2-6) и, кроме того, в некоторых случаях один и тот же дибензазепин может быть получен из разных арилиндолов (см. примеры 3 и 4), что дает возможность выбора более приемлемого пути синтеза.

Синтез дибензазепинов I иллюстрируется примерами 1-6 (табл. 1) и осуществляется по следующей общей методике.

Смесь 200 мг арилиндола ХХ и 2,5-7,0 мл полифосфорной кислоты (ПФК) нагревают на масляной бане при 75-120^оС в течение 50-150 ч, периодически перемешивая. Реакционную смесь охлаждают, разлагают ледяной водой и экстрагируют хлороформом (3х15 мл). Органические экстракты объединяют, сушат MgSO₄ и растворитель упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографически на колонке (17х1,2 см) с силикагелем (100-250 мкм), элюируя системой петролейный эфир - бензол 2: 1. Конкретные условия проведения синтезов приведены в табл. 1, константы и характеристики, подтверждающие строение полученных соединений - в табл. 2,
Таким образом, предлагаемый способ позволяет упростить получение соединений I, повысить выход целевых продуктов до 25-43% и расширить их ассортимент. (56) 1. Машковский М. Д. Лекарственные средства, Медицина. М. , 1972, т. 1, с. 117.

2. Патент Великобритании N 849032, кл. 2(3), 1963.

3. Патент Великобритании N 862297, 2(3), 1963.

4. Патент Великобритании N 820476, кл. 2(3), 1962.

5. Патент США N 2948718, 250-231, 1960.

6. Huisgen R. , Lasschuvka E. , Bayerlein F. , Chem. Ber. , 1960, B. 93, s. 392.

7. Патент Великобритании N 854553, кл. (23), 1963.

8. Bergmann E. D. , Aizenshtat Z. , Shahak I. , Israel. J. Chem. , , 1968, v. 6, N 4, р. 507.

9. Sinka A. K. - Agarwal P. K. , Nizamuddin S. , Indian J. Chem. Sec. B. , 1982, vol. 21 B, N 3, р. 237.

10. Patton I. R. , Dunley K. H. , J. Heter. Chem. , 1979, v. 16, N 2, р. 257.

Сущность изобретения: осуществляют перегруппировку 1-арилиндола ф-лы 1, указанной в описании, где R₁,R₃-водород, низший алкил, R₂-водород, хлор, низший алкил, R₄-водород, низший алкил, при нагревании в полифосфорной кислоте с получением 5Н-дибенз[b, f] азепина ф-лы 2, указанной в описании, где R₁,R₃-водород, низший алкил, R₂-водород, хлор, низший алкил, с выходом 25 - 43,5% .

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5Н-ДИБЕНЗ [b, f] АЗЕПИНОВ общей формулы

где R₁, R₃ -водород или низший алкил;
R₂ - водород, хлор, низший алкил,
путем перегруппировки с расширением цикла азотсодержащего гетероциклического соединения при нагревании в полифосфорной кислоте, отличающийся тем, что в качестве гетероциклического соединения используют 1-арилиндол общей формулы

где R₁, R₂ и R₃ имеют указанные значения;
R₄ - водород или низший алкил.