СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3-БИС-АРОИЛМЕТИЛЕН-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОХИНОКСАЛИНОВ Российский патент 1994 года по МПК C07D241/42 

Изобретение относится к области органической химии, к классу гетероциклических соединений - производных 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина, а именно к новому способу получения неизвестных ранее соединений - 2,3-бис-ароилметилен- 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинов формулы

(Iа, б) где R = Br(a), NO₂(б), которые могут найти применение в медицине в качестве лекарственных препаратов с противомикробным действием.

Известен способ получения представителей этого класса соединений на примере 2,3-бис-бензоилметилен-1,2,3,4-тетрагидро- хиноксалина (II), заключающийся во взаимодействии 2,3-диметилхиноксалина (III) с метилбензоатом в среде диметоксиэтана при температуре кипения раствора - 85^оС в течение 8 ч в присутствии гидрида натрия [1] по схеме
__→←__

К недостаткам указанного способа относятся:
невозможность получения 2,3-бис-ароилметилен-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалинов I с отличающимися заместителями в бензольных кольцах;
длительное нагревание смеси реагентов (8 ч) при температуре 85^оС использование токсичного и опасного в обращении гидрида натрия как катализатора ацилирования, невысокий выход целевого хиноксалина II.

Целью изобретения является разработка простого по выполнению, свободного от вышеуказанных недостатков способа, позволяющего получать 2,3-бис-ароилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалины формулы I. Ожидаемый от использования предлагаемого изобретения положительный эффект заключается в том, что лежащий в основе изобретения способ синтеза целевых соединений I является препаративным и может найти широкое применение в лабораторных и промышленных условиях синтеза биологически активных веществ, в том числе лекарственных препаратов с противомикробным действием.

Указанная цель достигается тем, что 2-ароилметилен-5-фенил-2,3- дигидро-3-фураноны (IV а, б) подвергают взаимодействию с о-фенидендиамином в среде органического растворителя при комнатной температуре по следующей схеме

где I, IV : R = Br(a), BO₂(б), и выделяют целевые продукты I а, б известными приемами.

Полученные соединения I а, б представляют собой оранжевые кристаллические вещества, растворимые в уксусной кислоте, диметилсульфоксиде, ацетоне, труднорастворимые в бензоле, хлороформе, этаноле и не растворимые в воде и гексане.

Такое протекание реакции, лежащей в основе заявляемого способа, является неожиданным, так как близкие к метиленфуранонам IV по структуре 5-арил-2-метоксикарбонилметилен-2,3-дигидро-3-фураноны взаимодействуют с о-фенилендиамином с образованием иных соединений - продуктов присоединения амина по 2-экзоэтиленовой связи реагентов - 3-(5-арил-2,3-дигидро-3-фуранон-2-ил) -1,2,3,4- тетрагидро-2-хиноксалонов.

Образование 2-ароилметилен-3-метоксикарбонил-1,2- дигидрохиноксалинов при взаимодействии 2-арил-2- метоксикарбонилметилен-2,3-дигидро-3-фуранона с о-фенилендиамином происходит лишь при нагревании в присутствии каталитического количества соляной кислоты.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1. 2-п-Бромбензоилметилен-3-бензоилметилен-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин (Iа).

К раствору 1,78 г (0,005 моль) 2-п-бромбензоилметилен-5-фенил- 2,3-дигидро-3-фуранона IVа в 150 мл этанола при комнатной температуре добавляют при перемешивании раствор 0,54 г (0,005 моль) о-фенилендиамина в 50 мл этанола. Растворитель испаряют, остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 1,60 г (72% ) кристаллического соединения Iа с т. пл. 201-202^оС.

Найдено, % : С 64,92; Н 3,60; Br 18,17; N 6,25.

С₂₄Н₁₇BrN₂O₂.

Мол. масса 445,31.

Вычислено, % : С 64,73; Н 3,85; Br 17,94; N 6,29.

ИК спектр, ν, см^-1 (кристаллы): 1580-1595 (СО хелат. , Ar).

Спектр ПМР, δ, м. д. , CDCl₃: 6,47c(IH, CH), 6,52 c (lH, CH), 7,20с (2Н, 2NH), 7,55-8,00м(I3H, С₆Н_5,2С₆Н₄). Масс-спектр, 95^оС, приведены пики ионов с 81Br, m/z : 446 M^┐+, 418 M-CO^┐+, 341 M-C₆H₅CO^┐+, 262 M-4-BrC₆H₄CO^┐+, 185 4-BrC₆H₄CO^┐+, 157 4-BrC₆H₄^┐+ или М-4-BrC₆HCO- C₆H₅CO^┐+ , 130 , IO5 C₆H₅CO^┐+, 77 C₆H₅^┐+.

Хиноксалины I не могут иметь структуру изомерных 2-ароил-ацетил-4-арил-IH-1,5-бензодиазепинов (А), так как в масс-спектре соединения Iа отсутствуют пики ионов бензонитрила (m/z 103) и п-бромбензонитрила (m/z 183), но имеются интенсивные пики бензоильного (m/z 105) и п-бромбензоильного (m/z 185) ионов.

При проведении реакции с теми же количествами реагентов, но:
П р и м е р 2. При использовании в качестве органического растворителя толуола - выход целевого продукта Ia составляет 1,50 г (67% ).

П р и м е р 3. При использовании в качестве растворителя хлороформа - выход соединения Iа составляет 1,70 г (76% ).

П р и м е р 4. 2-п-Нитробензоилметилен-3-бензоилметилен-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалин (Iб).

К раствору 2,06 г (0,005 моль) 2-п-нитробензоилметилен-5-фенил- 2,3-дигидро-3-фуранона IVб в 200 мл этанола при комнатной температуре добавляют при перемешивании раствор 0,54 г (0,005 моль) о-фенилендиамина в 50 мл этанола. Растворитель испаряют, остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 1,74 г (66% ) кристаллического соединения Iб с т. пл. 220-221^оС.

Найдено, % : С 70,19; Н 4,04; N 10,32.

С₂₄Н₁₇N₃O₄. М 411,41.

Вычислено, % : С 70,07; Н 4,16; N 10,21.

ИК-спектр, ν, см^-1 (кристаллы): 1580-1593 (СО хелат. , Ar). Спектр ПМР, δ, м. д. , DMCO-D₆ : 7,02с (IH, CH), 7,12c(IH, CH), 7,70-8,05 м (13Н, С₆Н₅, 2С₆Н₄), 8,43с(2Н, 2NН).

Спектральные данные согласуются со структурой соединений Iа, б.

Практическая значимость 2,3-бис-ароилметилен-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалинов Iа, б заключается в их противомикробной активности. Так, соединение Iа обладает выраженным бактериостатическим действием по отношению к эталонным штаммам золотистого стафилококка (грамположительные бактерии) и кишечной палочки (грамотрицательные бактерии), что выражается в задержке роста этих бактериальных культур при минимальной ингибирующей концентрации (МИК) вещества 1000 мкг/мл.

Предлагаемый способ получения 2,3-бис-ароилметилен-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалинов формулы Iа, б имеет следующие преимущества:
простой по выполнению, не требует для осуществления длительного нагревания реакционной смеси, целевые продукты образуются с высоким выходом;
исключает использование токсичных и опасных в обращении реагентов;
предоставляет возможность получения широкого ряда ранее не известных 2,3-бис-ароилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохинокса- линов, в том числе с отличающимися заместителями в бензольных кольцах, которые невозможно получить известными способами.

Таким образом, способ получения 2,3-бис-ароилметилен-1,2,3,4- тетрагидрохиноксалинов может найти применение как в лабораторных, так и промышленных условиях синтеза биологически активных веществ. (56) 1. Wolfe I. F. et al. "Synthetic and Mechanisfic Aspeets of the sodium Hydride promoted Acylation of Methylated Heteroaromatics", J. Org. Chem, 1974, v. 39, N 14, p. 2006-2010.

2. Авторское свидетельство СССР N 1324261, кл. С 07 D 405/04, 1985.

3. Авторское свидетельство СССР N 1606509, кл. С 07 D 241/42, 1989.

Использование: в медицине в качестве противомикробных средств. Сущность изобретения: продукты - 2-n-бромбензоилметилен-3-бензоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин. БФ C₂₄H₁₇BrN₂O₂; т. пл. 201 - 202С. 2-n-Нитробензоилметилен-3-бензоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин. БФ C₂₄H₁₇N₃O₄ т. пл. 220 - 221С. Реагент 1: 2-n-бромбензоилметилен-5-фенил-2,3-дигидро-3-фуранон или 2-n-нитробензоилметилен-5-фенил-2,3-дигидро-3-фуранон. Реагент 2: о-фенилендиамин. Условия реакции: органический растворитель, комнатная температура.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3-БИС-АРОИЛМЕТИЛЕН-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОХИНОКСАЛИНОВ общей формулы

где R-Br, NO₂,
отличающийся тем, что соответствующие 2-ароилметилен-5-фенил-2,3-дигидро-3-фураноны подвергают взаимодействию с 0-фенилендиамином в среде органического растворителя при комнатной температуре.