2,9-Дифенил-6,12-бис-(метоксикарбонил)-1,8-диоксадиспиро(4,1,4,1)додека-2,9-диен-4,11-дион, проявляющий противовоспалительную активность Советский патент 1991 года по МПК C07D307/94 A61K31/343 A61P29/00 

11

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к 2,9-днфенил-6,12-бис -(меток сикарбо- нил)-1 ,8 диоксадиспиро Г, 1 ,А, ка-2,9-диен-4,11-днрну, проявляющему противовоспалительную активность.Указанное свойство дает возможность использовать его в медицине.

Целью изобретения является обнаружение нового свойства в ряду производных диспироГ4,1 ,4,1 -додекана - противовоспалительной активности.

Пример. Синтез 2,9-Дифенил- 6,12-бис-(метоксикарбонил)- 1,8-диок- садиспиро (Г 4,1 ,4, 1/додека-2з9-диен- 4,П-диона (1).

Помещают 1,15 г (0,005 г/моль) измельченного в порошок 2-метоксикар бонилметилен-5-фенил-2,3-дигидрофу- ран-3-она тонким слоем на стеклянную пластину размером 20x20 см и облучаю .светом лампы накаливания мощностью 200 Вт (расстояние до слоя вещества 10 см) в течение 60 ч до обесцвечи- вания слоя, затем продукт перекристалл изовывают из 96%-ного этанола и получают 1,0 г (87%) кристаллического соединения I. Т.пл. 217-.2}8°С.

Найдено,%: С 67,65; Н 4,47. С,,Н,Ов

Вычислено,%: С 67,82; Н 4,.38.

Соединение 1 представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в спирте, хлороформе, ацетоне, бензоле, диметилсульфокси- де и не растворимое в воде и гексанеВ Ш :-спектре соединения 1 , снятом в пасте вазелинового масла, присутствуют полоса 1744 см , обусловленная валентньши колебаниями двух карбонильных групп двух метоксикарбо- нильньпс фрагментов, полоса 1716 см обусловленная валентными колебаниями двух карбонилов в положениях 4 и i1 бис-спирооксофурана, а также полоса 1610 , соответствующая колебаниям двух бензольных ядер и сопряжен ных с ними двойных связей циклов 3

.фуранона, I

В спектре ПМР полученного соеди нения, снятом в растворе дейтерокло- роформа, присутствуют синглет шести .протонов двух зквивалентных метиль- ных групп двух метоксикарбонильных фрагментов при 3,63 м,д., синглет двух протонов двух зквивалентных групп СН в положениях 6 и 12 бис-спи рооксофурана при 4,03 м.д, синглет

22

двух протонов двух зквивалентных групп СН в, положениях 3 и 10 бис- спиросоединения при 5,86 м.д., а также мультиплет десяти протонов двух ,

бензольных колец с центром около 7,45 м.д.

Исследование противовоспалительной активности и острой токсичности соединения I проводилось на кафедре

фармакологии Пермского государственного фармацевтического института. Острую токсичность (мг/кг) соединения 1 определяли при внутри- брюшинном введении белым мышам в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Рассчитывали также величину относительной токсичности (ОТ, уел.ед.)5 показывающую во сколько раз эталон сравнения амидопирин токсичнее соединения 1(ОТ-ЛД5.д/ заявляемого соединения ЛД 5.(j амидопирина) .

Противовоспалительную активность (ПБА) соединения 1 изучали на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением

0,1 мл %-ного водного раствора кара- генина в заднюю лапу бель:к крыс массой 180-200 г. О противовоспалительном действии судили по степени торможения эксудации (в % к контролю) при внутрибрюшинном введений соединения I в виде взвеси в 2% крахмальной слизи в дозах 50 и 150 мг/кг.

Сравнивали ocrpyio токсичность

противовоспалительную активность и величину отиошения рабочей дозы исследуемого соединения к его ЛД для заявляемого соединения 1 и широко применяемрго в медицине препарата

амидопирина, взятого в качестве зта- лона сравнения, что связано с отсутствием аналога по структуре, обладающего таким видом биологического действия.

1

Результать испытаний представлены в таблице.

Острая токсичность . соединения I составляет 540(394,9-745,2)мг/кг

следовательно, оно в 2.,2 раза менее токсично, чем амидопирин. Как видно, из таблицы, соединение 1 проявляет выраженное противовоспалительное действие в дозе 150 мг/кг, что составляет 0,28 , тормозя эксудацию на 54,7% по сравнению с контролем, в то время как амидопирин активен в дозе 100 мг/кг, что составляет о,40 . предлагаемое соединение проявляет противовоспалительную активность в 1,4 раза (0,40:0,28) меньшей эквитоксической дозе, чем амидопирин.

Таким.образом, 2,9-дифеиил-6,12- бис-(метоксикарбоинл)-1,8-диоксадис- пиро|Г4,1,4,1 додека-2,9-диен-4, 11- дион.формулы 1 проявляет выраженную противовоспалительную активность в

о

меньшей эквитоксической дозе, чем

9522

4

такжу

является менее

амидопирин, токсичным.

Соединение 1 может найти примене- .ние в медицине в качестве противовоспалительного лекарственного средства., Формула изобретения

2,9-Дифенил-6,12-бис-(матоксикар- бонил)-,8-диоксадиспироГ4,I,4,I до- ,9-диен-4,11-дион формулы ,

СООСНз 010

проявляющий противовоспалительную активность.

540

(394,9745,2)

540

(394,9745,2)

2,2

2,2

Контроль (2% крахм,слизь)

Амидопирин

Редактор А.Бер

Составитель В.Тихонов

Техред Л.Олийнык Корректор С.Черни

Заказ 2564Тираж 252Подписное

. ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытки 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., .д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,г.Ужгород,ул.Проектная,4

0,09

0,28

0,40

94,6 47,6

105,0 42,0

10,0

54,7

60,0

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 2,9-дифенил-6,12-бис-(метоксикарбо- ,8-диоксадиспиро 4,1,4,1J доде- ка-2,9-диен-4,I1-диоиу СД), который Г ЬГ tVlij-. .:г: - - -. . / -t.,,-, i проявляет противовоспалительное действие и может быть использован в медицине. Для выявления физиологичес- кой активности среди соединений указанного класса был получен новый СД. Его синтез ведут облучением светом лампы накаливания (200 Вт) 2-метокси- карбонйлметилен-5-фенил-2,3-дигидро- фуран-3-она (порошок). Расстояние до слоя вещества 1.0 см, время облучения до обесцвечивания слоя 60 ч. Затем продукт перекристаллизовывают из этанола. Выход 87%. Т.пл.217-218°С. Соединение проявляет противовоспалительную активность при меньшей в 1,4 раза эквитоксической дозе и меньшей в 2,2 раза токсичности, чем амидопирин. I табл.