Способ получения 3-(5-арил-2,3-дигидрофуран-3-он-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалонов Советский патент 1991 года по МПК C07D405/04 A61K31/341 A61K31/498 A61P29/00 C07D307/28 

1П24261

Изобретение относится к новому способу получения новых 3-{5-арил- 2,3- дигидрофуран-3-он-2-ил)-1,2,3, А-твтпагнцро-2-хнноксалонов формулы

I о

З

. - н

где R - Н или СН ,

которые могут найти применение в

медицине в качестве лекарственных

препаратов с противовоспалительньм

действием.

11елыо изобртения является новый способ получения новых 3-(5-арил 2,3-дигидрофуран-3-он-2-ил)-1,2,3, Л-тетрагвдро-2-хийоксалонов, обладающих противовоспалительной активностью.

Цель достигается конденсацией 2-метоксикарбонилметилен-5-арил- 2,3-дигидрофуран-З-она (II) с фени- лендиамином в среде бензола при температуре его кипения по схеме

. / G

Щч

О о СНСООСН,

пример, 3-(5- енил-2,3-ди Мадрофуран-З-он-2-ил)-,2,3,А-тетра- гидро 2-хиноксалон (1а).

.К раствору 2,3 г (0,01 г-моль) 2-метоксикарбоинпметш1ен-5-фенил- 2,3-дигидрс фуран-3-оиа (II) п

10 ньпс пиков ионов 2-хиноксалона

(m/z 146) и бензимидазола(т/г ), а также пиков ионов, образующихся при их фрагментации, свидетельсвуёт в пользу предложенной структуры сое16 динений 1а,б и согласуется с литературными данными по масс-фрагментации З-метилен-2-хнноксалонов.

Пример 2.3--(5-п-Толил-2 ,3- дигидрофураи-3-он-2-ил)-1 ,2,3,4-тет- рагидро-2-хиноксапон (16).

К раствору 2,44 г (0,01 г-Мрль) 2-метоксикарбонилметилен-5-п-толнл- 2,3-дигидрофуран-З-она (116) в 200 мл бензола добавляют при переме25 шивании I,08 г (0,01 г-моль) о-фе- нидендиамина нагревают до кипения и кипятят при в течение 2 ч. Бензол испаряют и остаток перекристалли зовывают из ацетона. Получают 1,65 г

30 (51%) кристаллического соединения с I 6 с т.пл.234-235 С (с разложением)

Найдено,%: С 71,37; Н 5,12; ГВ,68,

С„НчбН2.0з.,

ВЫиелеиЬ ,%: С 71,24;Н 5,03;

N 8,75.

ИК-спектр (в пасте ваз.масла), - , см- : 3316 (NH амид, 3210-3170- (NH амин , 1690-1685 (CfO). Спектр

20

35

200 мл бензола добавляют при переме- 4о (снят в ДМСО- d), Г , м.д.

гаивалии 1,08 г (0,01 г-моль) (ГЮ)::4,47 д (1Н,СНУ, 5,03 д (IH,CHj

1виц Гц),, 4,80с (H, NH), 6,38 с (1Н,СН), 7,00 м (8Н,2СбН4),

нш1ендиами а, ,ц гревают до кипения и кипятят при в течение 1,5 ч. Вензой удаляют и остаток nepeKpncTaJt- лизовывают иг ацетона. Получают 1.,80 г (58%.-кристалличес:|сого соединения 1а с т.пл. 228-229 С (с разло- дсением) .

Найдено, С 70,42; Н 4,70; N 9,24.

С,вН,4%ОзВычисйён6,%: С 70,58, Н 4,6i;

N 9,16.

ИК|-слектр (в пасте ваз.масла), , 3310 (NH амид), 3210-3170 (NM ямин), 1689-1682 (). Спектр

IIMP (снят в ДМСО- de),r, м.д. v (тас): 4,53 д (1Н, СН), 4,99 д (Ш, СН): 1 6,0 Гц, 4,78 с (1H,NH),

10,60 (угаир.с., 1Н, NH).

д Выбор данного температуриого режима (соответственно растворителя для проведения реакции), а также времени (1,5-2 ч) осуществления про- цес&а обусловлен снижением выхода соединений 1а,б за счет или неполного протекания реакции (в случае уменьяю ния времени и температуры), или появления смолообраэных побочных прог.ук- тов реакции (при увеличении темпера. туры и времени).

Полученные соединения 1а,б преД ставляют собой светло«желтые кристал лические вещества, трудно растворимые в спирте, хлороформе, бензоле,

6,45 с (1Н,СН), 7,26 м (9Н, и .

Сб.4 (ушир.с, 1H,NH). Масс- спектр, m/z «(интенсивность в % по

отношению к максимальному

ЗП6 (0,1) 160 (64,7), 159(45,6), 146(50,0), 119(5,5), 118(50,9), 103 (15,1), 102 (100,0).

Наличие в масс-спектре интенсивньпс пиков ионов 2-хиноксалона

(m/z 146) и бензимидазола(т/г ), а также пиков ионов, образующихся при их фрагментации, свидетельсвуёт в пользу предложенной структуры соединений 1а,б и согласуется с литературными данными по масс-фрагментации З-метилен-2-хнноксалонов.

Пример 2.3--(5-п-Толил-2 ,3- дигидрофураи-3-он-2-ил)-1 ,2,3,4-тет- рагидро-2-хиноксапон (16).

К раствору 2,44 г (0,01 г-Мрль) 2-метоксикарбонилметилен-5-п-толнл- 2,3-дигидрофуран-З-она (116) в 200 мл бензола добавляют при перемешивании I,08 г (0,01 г-моль) о-фе- нидендиамина нагревают до кипения и кипятят при в течение 2 ч. Бензол испаряют и остаток перекристалли- зовывают из ацетона. Получают 1,65 г

(51%) кристаллического соединения с I 6 с т.пл.234-235 С (с разложением).

Найдено,%: С 71,37; Н 5,12; ГВ,68,

С„НчбН2.0з.,

ВЫиелеиЬ ,%: С 71,24;Н 5,03;

N 8,75.

ИК-спектр (в пасте ваз.масла), - , см- : 3316 (NH амид, 3210-3170- (NH амин , 1690-1685 (CfO). Спектр

(снят в ДМСО- d), Г , м.д.

10,60 (угаир.с., 1Н, NH).

Выбор данного температуриого режима (соответственно растворителя для проведения реакции), а также времени (1,5-2 ч) осуществления про- цес&а обусловлен снижением выхода соединений 1а,б за счет или неполного протекания реакции (в случае уменьяю1 ния времени и температуры), или появления смолообраэных побочных прог.ук- тов реакции (при увеличении температуры и времени).

Полученные соединения 1а,б преД ставляют собой светло«желтые кристаллические вещества, трудно растворимые в спирте, хлороформе, бензоле,

ацетоне, растворимые в дю-штил суль- фоксиде и нерастворимые в воде и эфире.

Синтезированное соединение 1 б проявляет противовоспалительное действие при внутрибргошиниом введении белым крысам в виде взвеси в крахмальной слизи в дозах 50 и 150 мг/кг на модели острого воспали- - тельного отека, вызванного раствором кар))агенина. Соединение 16 в дозе 150 мг/кг, что составляет 0,28 ЛД(Д

505400,0975,6

1505400,2860,8

---105,0

too2490,4 42,0

(острая токсичность), проявляет выраженную противовоспалительную активность, тормозя экссудацию на 42,1% по сравнению с контролем, в то время как амидопирин, широко применяемый в медицине препарат, активен в дозе 100 мг/кг, что составляет О,А Значит соединение 1б проявляет воноспалительную активность в меньшей эквитоксической дозе, чем амидопирин, а также является менее токсичным. Данные по противовоспалительной активности приведень в таблице.

28,0 42,1

60,0

Изобретение касается гетероциклических соединений, а частности ЗЧ5-фенил (или 5-топш1)-2,3-дигид- рофуран-3-он-2-ил1-,2,3,-тетр8.--«.-ь.-Г1щро-2-хикокса.поиоя (ФХ) которое обладают прот1топоспр,лиурльны { дрйст- вием и могут быть исполь- опаш, п медицине. Цель - со:эда11ие пе- inecTH указанного классл, обеспо лтяго- nrtfx лучшую актипность. Это достигается синтезом ФХ копденсацне; 2-меток- сикарбонилмет1ШР.н-5-фенил (или 5-п- толил)-2,3-дигидрофурян-3-она с фе- нилендиамином п среде бензола при кипении. Выход (где 5-фекил) 58%, т.пл.228-229 С-, выход ФХ (где 5-п- толил) , т,пл. 234-233 С, Испытания показыпают, что ФХ обладает луч шим, чем амидопирин протиповоспали- тельным действием при меньшей токсичности. 1 табл. с; S Ю ю о

Формула изобретениягде R - Н или СН, отличаю-ц и и с я тем, что 2-метоксикйр6р-

Способ получения 3-(5-арил-2,3- ннлметилен-5-арил-2,3-дйгидрофурандигидрофуран-3-он-2-ил)-1,2,3,4-тет- 03-оны формулы II

рвгипро 21синоксалонов общей форму-. 0 яы I , 0

Н t T-aR

у

о CHCOOCMj

. 0

R

у

о CHCOOCMj

где R - указанные значения, подвергают взаимодействию с о-феня- лендиамином в среде бензола прн 80-81 С в течение 1,5-2 ч.